臺灣化學教育

國際化學奧林匹亞競賽選手發展：

二十年後的回顧

林奇旺

Bristol-Myers Squibb（必治妥施貴寶製藥公司）
波士頓，美國
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n  緣起—一張圓夢的門票

有多少人的志願是長大後當一位化學家呢？化學家是像電影裡描述的那種瘋狂地混合彩色藥水引發爆炸的怪人，還是如魔術師一樣可以變出各式各樣的神奇？又或者若藝術創作者的無限想像，還是和醫生一樣可以懸壺濟世？以上皆是。那是我心裡面的答案。廣義的化學家可以是一個內心想像天馬行空，卻幾近執著的反覆驗證實驗數據假說，而致力於追尋實驗成果在醫學上的應用來抵抗頑疾。對我而言，參加國際化學奧林匹亞（International Chemistry Olympiad, IChO）競賽是一張圓夢的門票。

就讀新竹實驗高中數理資優班時期，同學們在數學和物理上的程度和熱愛讓我驚艷，覺得透過對數字的基本掌控和數學定律推導彷彿可以描述整個萬物世界的運行。然而化學和生物科學要求大量背誦，似乎並不受到大家的青睞。直到受到化學教師活潑的教學，以及科普叢書和科學家傳記介紹前輩做學問研究的方法啟發，讓我深深感受到化學是一門務實的實驗科學，尤其講求細心觀察物質的基本特性，以歸納同類性質和推衍出物質變化的道理。更加感謝的是清華大學化學系提供週末對各校化學同好的資優輔導以及專題研究，拓展了我對化學發展的視野。

n  參賽重要影響—不斷的挑戰創新

我於1995年在北京參加第27屆競賽獲得銅牌獎，隔年於莫斯科再度挑戰獲得銀牌。整個過程從國內高手的選拔、參賽選手在短時間內如同修練武林秘技般的專注集訓期學習、到真正比賽會場上和國際高手的競技，考驗的是如何結合對化學知識的渴求和追求成績的榮譽心，以及挑戰在時間壓力和臨場表現下的自我競賽。事後回想這種感覺可能和電視影集裡馬蓋先（MacGyver） 的處境可能有幾分相像吧，總需要急中生智來化解難關。以長遠的角度來說，參賽對我的重要影響有三大方向，其一是結識幾十年的良師益友，包含前後屆競賽的海內外選手以及全心促成活動的臺灣師範大學和臺灣大學化學系教授、以及助教們。再者是透過和世界各地高手們的交流切磋來瞭解到做學問的方法的獨到之處，像是東亞國家注重嚴謹的知識基礎建構，對比於歐美國家強調個人表現，風格長處截然不同。最後也是最重要的是體悟到比賽本身是一個瞬間的成果驗收，著重分析解題技巧，可是真正的化學造詣是需要透過不斷的挑戰創新來累積，尤其是如何選定適切的研究課題並且達成效果。

n  競賽的延續—到麻省理工學院深造

自從臺灣大學化學系畢業後，我有幸到麻省理工學院（Massachusetts Institute of Technology, MIT）攻讀生物化學博士，研究如何透過酵素反應來精準的標示活體細胞表面的蛋白質，以提供對鑽研細胞內訊號傳遞的工具。另一個課題是透過螢光能量轉移來測量細胞內的酵素活性。簡短來說，這些是挑戰如何精確的控制化學反應，讓在試管內發生的結果也可以在複雜的細胞環境裡發生。同時間許多相關新興的領域都有相似跨領域的濃厚色彩，包含化學生物學（chemical biology）、系統生物學（systems biology）、代謝工程學（metabolic engineering）等等。廣義來說化學生物學講求透過合成特殊的化合物來探索重要的生物問題，比方說哪些特定的蛋白質負責細胞對外界刺激引發的訊號傳遞，蛋白質彼此之間如何相互作用，以及這些蛋白質在細胞體內的分佈以及隨著時間的消長。像是利用生物素（biotin）標示的合成分子作為未知蛋白質的受質，有助於透過其鏈親和素（streptavidin）的強力結合而分離、鑑定這些未知物，是一種被廣泛應用的利器。再者是透過合成物質具有螢光、能量轉移、或正子（positron）放射等性質，可進行分子影像術提供即時觀察活體內蛋白質或是代謝物的分佈。有趣的是，在頂尖的學術殿堂裡巧遇昔日一同參加比賽的他國選手們，彷彿是競賽的延續。這種從彼此的競技轉化成相互的專業交流，應該是奧林匹亞競賽的中心精神吧。

n  挑戰困難的主題—到哈佛大學研究藥理

在哈佛大學醫院從事博士後研究期間，正逢指導教授Jack Szostak榮獲諾貝爾醫學獎的殊榮。令人敬佩的不僅是他至高的學術成就，更是其獨樹一格屢屢開闢嶄新研究領域、勇於獨排眾議的致學方法。受到這樣的影響，我選擇挑戰非常困難的研究主題：透過自然界生物體內的分子機器—核糖體（ribosome），測試如何將人造、非自然氨基酸有效的轉化成製造胜肽及蛋白質的小單元，比方說a,a’-碳雙取代（a,a’-disubstituted）、氨基上甲基取代（N-methyl）、以及鏡像（d-）氨基酸等類的化合物相對於天然氨基酸引進了重要的官能基改變。串連這些非自然氨基酸進一步組成的胜肽因為不再被自然界的蛋白酶（proteases）所辨識分解，可以有效增進他們的穩定性。因為氨基酸的氨基上甲基取代，移除原本其氫原子和其他羧基產生氰鍵的特點，能夠徹底改變胜肽鏈骨架結構。再者因為甲基厭水性的特點，提供此類胜肽能穿透細胞膜的可能性，具有成為口服藥物的潛力。

利用有機合成引進特殊官能基以修改小分子、氨基酸或胜肽乃是藥物化學（medicinal chemistry）的主軸，著重於進一步加工已知、鑑定過化合物的性質。透果核糖體來直接產生非自然胜肽能提供等同於藥物化學所追求的特性，如果進一步引進不同的核酸來指導核糖體如何合成，可以更有效的在同一時間內產生巨量（十兆個以上，>10^13）、組合式的不同胜肽混合物，突破人為合成少數化合物的瓶頸。配合另一項利器，mRNA display，將每一個不同的胜肽和製造他們的核酸鏈結，等於是將每個分子貼上迥異的特殊標籤，可以進一步在試管內測試這些胜肽分子和特定目標蛋白質的結合，有效篩選並鑑定具有特殊性質的胜肽。

n  期許造福人群—到必治妥施貴寶開發新藥物

體會到人體是最複雜的化學工廠，是我決定投身製藥界的主因。相信將高深的科學昇華成尋覓良藥的利器，期許在將來能夠造福更廣大的人群。然而現實中藥物開發的道路是漫長而艱難的，所需的人力及財務資源之巨大規模幾乎可比擬世界上一些國家的傾國之力。因此我決定加入必治妥施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb），一間有基礎及規模的全球製藥公司，發揮所學專長拓展以巨環胜肽為主的新一代藥物前驅物（millamolecules）。其長處在於藥物分子大小適中，不但可以結合傳統小分子的優點易於身體吸收代謝，又可以類似大分子如單株抗體（monoclonal antibodies）與體內標靶有效結合，達到最大藥效及最少副作用的雙重效果。研究成果應用也拓及好幾項上市或核准新藥包含YERVOY^®，OPDIVO^®、及anti-myostatin Adnectin，在治療癌症、免疫疾病及罕見肌肉萎縮症等方面皆有重大影響。例如在許多肝癌、皮膚癌、腎癌的患者身上發現癌細胞表達過量的免疫系統調控蛋白質（checkpoint inhibitors：如CTLA-4、PD-1、LAG-3）。這些蛋白質原本在正常細胞表面扮演橋樑的角色，負責和免疫細胞（T cells）表面的另一系列的受體蛋白質結合，以停止免疫細胞過分活躍造成無辜的傷害。可是這樣的機制卻被癌細胞用來干擾免疫細胞的訊號傳遞，抑制以及癱瘓他們辨識敵我的能力。YERVOY^®是人造單株抗體，可以有效的與CTLA-4結合。合體後的兩個分子產生空間上障礙而排擠原本CTLA-4和免疫細胞表面CD80的結合。如此負負得正的效果可以重新活化免疫細胞，提升對抗癌細胞的精準度。此類方法已成為近年來癌症藥物的開發新典範，在製藥界目前是競相學習的當紅課題。

n  結語—勇於發揮創意

印象中化學奧林匹亞競賽裡有一系列非常有趣的假設性準備試題。例如，如果原子軌道允許的電子數目改變，將如何影響我們重新定義元素週期表呢？當我此時看著當初臺灣選手們於俄羅斯參賽，在莫斯科大學化學系前的門得列夫巨大的銅像前合影（見圖一），不禁想像說偉大的化學前輩門得列夫是如何透過有限的實驗設備、細心歸納分類各個已知元素、並且預留空位給待尋的未來發現，建造出元素週期表的藍圖，完成跨世紀的創舉？現代的知識技術的累積以及儀器的進步遠超過一百年前，我們是不是能夠也應該比前人更勇於發揮創意、挑戰更困難的科學課題呢？期勉大家一起同心盡力。

圖一：臺灣參賽選手於莫斯科大學化學系前合影（1996年7月），筆者為左二。