新世紀的化學工程:化學工程在製藥過程中所扮演之角色及其發展 / 李 度、李弘霖、李之穎

星期五 , 16, 九月 2016 Leave a comment

新世紀的化學工程:
化學工程在製藥過程中所扮演之角色及其發展

  *、李弘霖、李之穎

國立中央大學化學工程與材料工程學系
*tulee@cc.ncu.edu.tw

n  前言

一般而言,藥物製品在經過設計與監控人體內的藥物釋放後,就能針對疾病作出精準的治療。藥物製品包含「活性藥物成分」(Active Pharmaceutical Ingredient, API)及特定的賦形劑,其中API是藥物當中的主要有效成分,通常是經由化學合成或生物化學所製備的,而賦形劑則具有許多作用,譬如:使藥錠不易碎裂、遮掩藥物的苦味、與促進藥物的溶解度使其易於吸收以增強藥效,此外,亦可使藥物在有效期內不會變質。在美國,聯邦和各州都有法律管制藥品的生產及銷售,如美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)的存在目的是要執行美國國會的授權,去審查與批准食品、藥品和化妝品的製造及發售的整個過程,由於歐美在製藥業有著上百年的歷史背景與文化,因此我們將以歐美現有的概況來進行介紹。

n  藥物研究與發展時程

在現今的製藥產業中,新藥的研發從在實驗室裡藥物分子的開發到投入市場販售約需花費1015年,而在數千至數萬個被評估可能具有療效的藥物分子當中,只有極少數的藥物分子能通過所有的安全、有效性及臨床試驗,最終獲得批准。圖一為典型藥物發展的時間表。

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圖一:藥物研究與發展(從開發到核可)的時間表

(圖片來源:Pharmaceutical Industry Profile 2009, Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, PhRMA, www.phrma.org

由圖一可知,藥物臨床時期長達67年(臨床試驗一期到三期)其目的是為了要瞭解藥物對於特定疾病的療效和毒性、突變性以及致癌性等負面影響。最近10年,已有超過300個新藥獲准上市,根據統計,2006年製藥產業創造了約68萬個工作機會;2007年在研究與開發(Research & Development, R&D)方面投資約600億美元。一個新藥通過臨床試驗且獲得FDA的批准,其成本在2008年估計約為1035億的美元,相較於2001年,一個藥物獲准上市所需的平均成本僅為8億美元,然而,從產生一個藥物化學結構到新藥市售所花費的成本可以分為:藥物分子的探索25%,安全性與毒性的評估15-20%,臨床試驗35-40%,而產品開發則佔30-35%。近幾年,藥物分子能通過二期和三期臨床試驗後成功獲得法律認可上市的比例持續地下降,其中,有時臨床試驗的成功率偏低是由於製藥公司把比較複雜的疾病作為標靶治療的緣故。

了解疾病的症狀及起因是新藥開發中相當重要的一環,時至今日許多疾病的症狀和起因,包括不太複雜的生物學機制等問題都已獲得解決,而愈複雜的疾病其新藥的開發就越是艱難,臨床試驗的通過變得更加艱鉅,使得R&D的投資報酬率降低,整體計畫的支出和投入的資源也隨之提高,,此外,一旦重要藥物的專利即將到期,高利潤將會逐漸被眾多副廠藥(Generic Drug)所瓜分。在製藥產業中,R&D的費用不僅會隨著法規審核標準的提高而增加,同時也會面臨產品獲利及定價上的挑戰。

藥物銷售的另一個影響是在於病人給付醫藥費用的方式:負責支付處方藥的機構,例如保險公司和健康維護機構(Health Maintenance Organizations, HMOs)都將會影響其成員的醫療選擇。雖然這些機構不能直接指定患者該使用何種藥物,但對於較貴的藥物他們可以規定患者需要負擔其部分費用。隨著人類壽命的延長,健保收入的減少,而醫藥製品的需求卻不成比例的大幅增加,為了確保各行各業的人都有藥品可用,更低的價格無疑是需要的。另一方面,由於互聯網的日漸普及,患者可以獲得更多資訊去選擇更有效的治療方案。

為了降低成本,滿足全球的新興市場,製藥業從原本集中地美國、歐洲、日本等國家和地區遷移到中國、印度等地區,這促使精密實驗室在這些國家快速發展。雖然全球化帶來了物流、語言障礙和製藥上的文化差異等種種挑戰,但藥物的銷售卻因而獲得顯著的成長。

日前新藥的研發正試圖解決治療上的許多問題,但探討複雜疾病需要更艱深的科學,而製藥本身就是一門高度跨領域整合的重要科學,涵蓋了生物學、化學、工程學及統計學,這些專業將面臨更多的挑戰。從分子領域到下一個新藥物,製藥科學的挑戰包含以下幾方面:(1)大多數藥物分子在人體組織內的溶解度和滲透性皆偏低,使得藥物在人體內的輸送更加困難,(2)高藥效的分子所需的劑量非常低(有時只需要不到幾毫克),這會大幅度地增加藥物在配方上的難度,需要更新的藥物輸送系統以確保新藥物的效用,以及(3)從學術上瞭解人類基因遺傳密碼的運作,把獲得的知識轉化為改進人類健康的鑰匙。除此之外,在製藥的發展上也須與國際合作、與國際人才交流來開拓國際市場及維護藥物專利,因此製藥公司的員工也必須增進其英語—聽說讀寫的能力。

n  化學工程與製藥

不過,挑戰的同時也創造出不少機會,例如:化學工程師需求增多,結合工程概念以尋求規模經濟和高效技術的應用,而技術的創新和工程的剖析促使病人對產品價值的認識日漸成熟。化學工程領域的知識及技術常與錯綜複雜的製藥科學交織在一塊,藥物科學結合化學工程常用的工具可增加藥品的價值。不論在策略或技術方面,包羅萬象的化學工程常要面對這些工業上的挑戰。由於成本的考量,工程師開始廣泛使用各式各樣的工程工具以提升製藥的利潤,而這些工具包括:單元操作的理論模型、高效的實驗方法設計及程序上的控制,製藥工程師所使用的理論計算同樣是源自於石油精煉的程序,這些程序可以優化API的蒸餾製程和溶劑回收的製程;同樣地,熱力學的溶解度理論模型亦可應用於優化API的結晶製程,計算流體力學(Computational Fluid Dynamics, CFD)則應用在藥物的流動上。

基本科學和工程科學可以突破瓶頸、提高產量並解決製程中所面臨生物、化學及配方上可能發生的問題。在研發過程中,高通量篩選(High-throughput Screening)工具的使用和實驗室多重反應器系統都能有效且快速地產生數據,如果理論模擬和評估無法提供一個完整的程序構圖,工程師亦可用快速且高效的技術來獲得所需的數據。重要的是,並非所有實驗室內先進的技術皆能在所有情況下產生作用,例如:微型反應器系統適用於均相化學反應,而對於非均相化學反應會造成混合上的不均勻,因此,對於化工原理的洞悉,包含質傳、熱傳、反應動力學和流體力學等,都有助於提供實驗室技術的選擇以及對數據的正確詮釋。有了適當的設備後,工程師方可利用統計學上的實驗設計獲得數據,對於化學工程師而言,理論模型與實驗數據的整合有助於對整個製程的理解。

由於法規環境的改變,依據國際醫藥法規協合會(International Council for Harmonization, ICH)品質設計(Quality by Design, QbD)的原則提供更大的操作自由度,可在製程的限定範圍內修正,進一步提升藥物品質和減少製程中的浪費。化學工程師藉由理論模型來引導QbD的執行,一個周嚴的操作空間會使效率提升,且讓消費者獲益更多。透過運用化學工程的原理及其技術,我們可以從單一設備、一般操作技術和應用技術平台進行大量生產與製造,這不僅能減少設備購置的數量、降低開發的成本,也有助於往後不同計畫的執行,使程序更易接軌以因應全球化的需求,但是建立這些平台有兩項挑戰:(1)如何得知哪一類分子適用此一平台,(2)如何在基礎平台與技術方面維持知識上的領先。

不論是患者、藥師或是醫生,他們都不在意藥品如何被製造,而在乎藥品的安全性和服藥的便利性。在此,化學工程師的貢獻有兩個例子可以說明:(1)藥物輸送和(2)診斷,首先,以改善吸入型藥物的釋放作為例子,從粉末工程、空氣對流理論到吸入器的應用都可提高藥劑量的一致性,而較佳的一致性又提高了接受度,相較於口服型藥物,如:膠囊和藥錠,工程師可藉由操縱API的顆粒大小及配方達到一致的釋放速率,一個穩定且緩慢的藥物釋放方式可以減少病患服藥的頻率或次數,進而降低可能產生的副作用。為使藥品的劑量達到一致,工程師可藉由藥物結晶工程、過濾和乾燥的操作來控制API的顆粒大小並使其粒徑分布均勻。此外,工程的原理還可用於改善疾病的診斷效率及方法,除了能減少病患的花費以外,醫生也能在一開始的時候就定出最佳的治療方法。

溶液結晶(Solution Crystallization)、噴霧乾燥(Spray Drying)、輾壓技術(Roller Compaction)和擠出成型(Twin Screw Extrusion)是當前化學工程在製藥工業上的核心技術。工程師利用模組、標準化的技術平台和完善的戰略技術降低成本,以因應全球化的挑戰以及生產設備與診斷工具的改進。隨著基礎科學和技術的日益進步,化學工程的研究與發展也將日新月異,與其他學科的合作也會愈來愈緊密、頻繁,因此工程師的角色不該僅侷限於生產過程,更應使產品在全球化的舞台上不斷地求新求變,如此一來,企業才能尋找到成功的契機,降低藥物專利到期後與學名藥(副廠藥)競爭的壓力,並非一味地遷廠到人力便宜的國家發展。臺灣為了進入這個國際產業與市場,必須提升自身知識及技術水平,以達到國際的專利及法規要求。

n  附帶資訊

全球前25大製藥與生物製藥公司銷售營業額如表一所示。

表一:全球前25大製藥與生物製藥公司(依據2015的銷售額,單位為百萬美金)

1. Novartis

$49,414

14. Bristol-Myers Squibb

$16,560

2. Pfizer

$48,851

15. Boehringer Ingelheim

$16,167

3. Sanofi

$40,486

16. Takeda

$16,068

4. Merck & Co.

$39,498

17. Novo Nordisk

$15,801

5. Roche

$37,667

18. Allergan

$15,071

6. GlaxoSmithKline

$35,463

19. Bayer

$15,017

7. Gilead

$32,639

20. Merck KGaA

$14,034

8. Johnson & Johnson

$31,430

21. Otsuka

$11,993

9. AstraZeneca

$24,708

22. Biogen

$10,764

10. AbbVie

$22,859

23. Mylan

$9,363

11. Amgen

$21,662

24. Celgene

$9,256

12. Eli Lilly & Co.

$19,958

25. Daiichi Sankyo

$8,770

13. Teva

$19,652

 

 

n  參考文獻

1.        美國化學工程學會,http://www.aiche.org/about

2.        美國醫藥科學協會,http://www.aaps.org/default.aspx

3.        American Journal of Pharmaceutical Education, http://www.ajpe.org/.

4.        2008, 72 (3), Article 68: Impact of the Career Explorers Program on High School Students’ Perceptions of the Pharmacy Profession.

5.        2010, 74 (8), Article 149: Theoretical and Conceptual Framework for a High School Pathways to Pharmacy Program.

6.        2011, 75 (10), Article 203: An Elective Course to Engage Student Pharmacists in Elementary School Science Education.

7.        2014, 78 (9), Article 167: An Educational Program for Underserved Middle School Students to Encourage Pursuit of Pharmacy and Other Health Science Careers.

8.        Pharmaceutical Technology, http://www.pharmtech.com/.

9.        BioPharm International, http://www.biopharminternational.com/.

10.    Contract Pharma, http://www.contractpharma.com/.

 

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