臺灣化學教育

奈米/團簇實驗課程設計與應用:《奈米黏土之合成製備：新型態的藥物載體》

廖婉廷¹、徐碩彥²、莊宗原^＊1

¹中國醫藥大學藥用化妝品學系

²中國醫藥大學製藥碩士學位學程

*[email protected].tw

1. 前言

許多有效的癌症藥物，具有副作用高與水溶性低等問題，而大多數疏水性抗癌藥物的生物利用度低，這些藥物需要藉由載體包覆改善其性質，以用於實際層面。近年來，無機奈米載體的發展，因為具有表面積大、藥物負載能力更好、生物利用度高、毒性副作用低，藥物釋放控制等優點，使它具有相當高的競爭力，於此文中我們將介紹一種陰離子黏土材料「層狀雙氫氧化合物（LDHs）」，其合成方法、實驗以及相關的應用。

2.原理與概念

A.什麼是LDHs

層狀雙氫氧化合物（Layered double hydroxides，LDHs）是一種類似水滑石的陰離子交換型層狀奈米材料，為具有前景的無機奈米載體之一，其主要結構是兩個以上的金屬離子所組成八面體配位氫氧化物層，稱為 hydrotalcite-like (類水滑石)，又稱為 brucite-like layers 結構(圖一)，位於層板上的二價金屬離子可在一定範圍內被三價金屬離子取代，使金屬氫氧層帶有正電荷，過剩的正電荷由陰離子吸附於層間達到電中性，並可於層間進行陰離子交換反應，其顆粒大小約50-100 nm，由於位於夾層區域的陰離子可以輕鬆更換，範圍從簡單的無機陰離子 (如：CO₃^2-)通過有機陰離子（如苯甲酸酯、 丁二酸）到複雜的生物分子，包括藥物的分子甚至到 DNA皆能與正電荷夾層有相互作用，因而促使許多關於其層間嵌入的應用研究。

B.LDHs合成原理

LDHs之化學式通常表達為：[M^II_1-xM ^III_x(OH)₂]^x+(A^n-)_x/n•yH₂O

其中M^II為二價陽離子（例如：Mg²⁺、Zn²⁺、Ca²⁺），M^III是三價陽離子（例如：Al³⁺、Fe³⁺、Cr³⁺），A^n-是層間的陰離子（例如：Cl ^–、NO₃^–、CO₃^2-）

不同的金屬離子M^II和M^III與不同的填隙陰離子A^n-，所形成的層狀雙氫氧化物也不同，常見的層狀雙氫氧化物形式為鎂鋁雙氫氧化物和鋅鋁雙氫氧化物，而本實驗中我們則以共沈澱法合成出鎂鋁型的LDHs(圖二)。

圖1：LDHs的結構

LDHs有多種製備方法，包括共沉澱法、水熱合成法、離子交換法、鍛燒復原法、即時合成法、微波與輻射法、尿素法等，而共沉澱法是最常用以合成類水滑石化合物的方法，主要是將可溶性金屬離子溶液（如：硝酸鹽、硫酸鹽）與鹼溶液（如：氫氧化鉀、氨水、碳酸鉀）反應生成沈澱物，結晶後再經由過濾、洗滌、乾燥後製得，反應過程必須在過飽和狀態下進行。此合成方法的關鍵在於調節溶液的 pH 值，其是根據水滑石類化合物中低價金屬和高價金屬的氫氧化物的溶解度積常數確定的，鹼適當過量有利於更好的沉澱，但當鹼量太高時則容易得到其他相產物，且結晶度較差；當用鹼量太低時，則易形成一些無定性產物。另外，共沈澱法的特點是 (1)可在常溫常壓下進行；(2)幾乎所有的M²⁺、M³⁺都可以用此方法製備相應的LDHs，且產物中的M²⁺/M³⁺值和初始加入鹽的比例相同；(3)通過選擇不同種類的鹽可以得到層間不同陰離子的 LDHs。共沉澱法雖然可獲得品質較高的產物，但因製程繁瑣，不適合用於大量生產。

3. 實驗架構圖

圖2：LDHs實驗流程

4. 實驗藥品與器材

藥品：

· 硝酸鎂，Mg(NO₃)₂·6H₂O：1.367g(Mg²⁺/Al³⁺莫耳比2:1)

· 硝酸鋁，Al(NO₃)₃·9H₂O：1g

· NaOH：10N

器材：

器材	數量、用量	器材	數量、用量
鋁箔紙	適量	支架	1座
秤量紙	2張	橡膠手套	1雙
加熱攪拌器	1台	50mL量筒	1個
離心機	1台	150mL燒杯	1個
藥勺	2支	攪拌子	1個
電子秤	1台	玻璃滴管	1支
鑷子（大）	1支	石蕊試紙	1捲
150mL三頸瓶	1個	氣球	1個
Parafilm 封口膜	適量	50mL離心管	2個
離心機	1台	玻璃漏斗	1個
血清塞	2個	鋁盤（小）	3個
抽泣接頭 （彎型）	1個	抽氣接頭 （直型）	1個
真空烘箱	1台

5. 實驗步驟

LDHs合成方法：

1.取100mL二次水於燒杯中，以鋁箔紙蓋住燒杯口後置於加熱攪拌器上加熱至沸騰。

2.以秤量紙秤量1.367g硝酸鎂、1g 硝酸鋁並倒入三頸瓶中（Mg²⁺/Al³⁺莫耳比2:1），放入攪拌子後，將step1的熱水倒入其中，倒水時建議帶著隔熱手套避免燙傷。

3.於三頸瓶口裝上血清塞和抽氣接頭，瓶口處以parafilm封住，減少與空氣的接觸，待混合液冷卻（可置於冷水浴中加速其冷卻）。

4.將冷卻後的三頸瓶以支架固定於加熱攪拌器上，以玻璃滴管取適量10N NaOH 逐滴滴入混合液中，直至pH值約10，期間以石蕊試紙多次測量並注意pH值以防鹼過量。

5.將氣球裝於直型抽氣接頭上，並填充氮氣。

6.裝上氮氣球，讓瓶內充滿N₂，在攪拌台上於室溫下攪拌2天（注意每個瓶口皆要以parafilm封住以防漏氣）。

7.2天後，將反應完的樣品倒入2管50mL的離心管中，需注意2管的重量皆相同才能置入離心機離心，以4500 rpm的轉速離心15分鐘。

8. 離心完後，將上清液倒掉後即可獲得LDHs。

9. 保存方式：放入冰箱冷藏即可。

LDHs乾濕重比(固含量)測量：

1.取三個小型鋁盤，秤量各個鋁盤重量並記錄下來，可在鋁盤背面貼上標籤紙方便辨識。

2.取適量LDHs於各個鋁盤中，並秤量、紀錄含LDHs後的鋁盤重量（圖三，總重扣掉空盤重為濕重。）

3.將鋁盤放入真空烘箱中以80度烘乾一天(圖四)。

4.隔天將鋁盤取出秤量其重量，總重扣掉空盤重為乾重。

5.將乾重除以濕重（乾重/濕重）即為LDHs乾濕重比(%)。

6.將算好的三個鋁盤之乾濕重比平均即可。

圖3：進烤箱前之LDHs

圖4：以80度烘乾一天的LDHs

6. 結果與討論

1.實驗結果與討論

A.煮沸二次水的目的是為了去除水中的CO₂，降低碳酸根對目標LDH結構的影響。

B.調整pH過程中轉速需適度提高，使攪拌更均勻，以免發生上下部液體pH值不一致，而容易發生鹼添加過多的情形。

C.於充滿氮氣（惰性氣體）的空間下反應，以防空氣中的CO₂及其他水溶性物質影響實驗。

D.製得的LDHs為白色黏土狀物質，因完全乾燥後的LDHs難以分散在水中，因此無需抽乾水分，直接放入冰箱冷藏，並且多以計算其乾濕重比來得知樣品含水量。

E. 若要進行初步材料鑑定，可藉由以下三種常見分析方法進行分析：傅立葉轉換紅外光譜分析：使用接觸式傅立葉轉換紅外光譜儀（FTIR）分析待測物官能基。

熱重量分析：利用熱重分析儀 (TGA)分析待測物之有機無機含量。

層間距離分析：利用粉末X-RAY繞射儀(XRD)量測LDHs之層間距離。

2. LDHs的應用與發展

由於LDHs層與層之間的陰離子層具有可交換性，可廣泛應用於吸附、離子交換、醫藥、農業、化妝品、電化學、能源與環境保護等領域，以下則簡單介紹幾個實際應用的例子：

(1)光化學與電化學方面

在光化學應用方面，經由對LDHs層間陰離子行光致二聚化及光學異構化反應可製造出相當有用之光應答材料。另外，LDHs也曾被作為鹼性二次電池之電極及高分子電極複合材料。

(2)環境整治

由於對人類健康危害較大的重金屬和非金屬類污染物，在環境中大多以陰離子、配位離子或聚合陰離子的形式存在，這些陰離子所引起的污染難以通過自然作用而被淨化，並且在環境中具有很強的遷移能力和更持久的危害性，相較於傳統型高成本的處理方法，LDHs因對陰離子具有很高的吸附能力與吸附容量，近年來受到許多科學家的重視，而將其廣泛的應用於吸附陰離子型汙染物（例如含氧酸根離子及酸性染料），此外，對於最近開始引起注意的硝酸根離子、亞硝酸根離子、 磷酸根離子及氯離子亦可提供相當不錯的去除效果。

(3)醫藥方面

由於LDHs易於合成、具結構多樣性和穩定性，已有許多將其應用在藥物載體系統的情形。例如將藥物或DNA插層進入其層間距，由於LDHs具有陰離子交換性和酸性環境下可分解性，運用此奈米複合物可將藥物或DNA傳送進入細胞，保護與緩慢釋放的功能提供了另一種藥物釋放控制的奈米材料。大多數已發表的研究都集中在藥物-LDH相互作用的研究和藥物載體的體外行為上。

(4)農業方面

對於高吸水性層狀奈米複合物及其用於防沙治沙和植樹造林皆是相當值得研究的部分，而食品領域，目前各種新穎的聚合物奈米複合物對於人體吸收以及在食品包裝膜的數據仍較少，但在將來會是相當熱門的研究方向。

7.結語

本文主要是希望學生能認識除了一些常見傳統藥物載體外的新型態載體，並藉由簡單的實驗設計讓學生能夠親自動手操作，幫助理解實驗的原理及概念，不僅強化同學的實驗技巧與信心，且擴展學生們課程外的學術知識，以及加深學生們對化學跨領域結合的興趣。

    實驗影片: 此實驗步驟同時拍攝成10分鐘的短片，供同學們參考。https://www.youtube.com/watch?v=Qkf59o5mrz4&feature=youtu.be

8. 參考資料

1. Bi, X.; Zhang, H.;Dou, L., Layered double hydroxide-based nanocarriers for drug delivery. Pharmaceutics 2014,6 (2),298-332.

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3. Senapati, S.; Thakur,R.; Verma, S. P.; Duggal, S.; Mishra, D. P.; Das, P.; Shripathi, T.; Kumar, M.;Rana, D.; Maiti, P., Layered double hydroxides as effective carrier for anticancer drugs and tailoring of release rate through interlayer anions. Journal of controlled release 2016, 224, 186-198.

4. 章蓓昕. 不同層狀雙氫氧化物 (LDHs)之添加對於枯草桿菌 Bacillus subtilis CWS1 在液態發酵生產表面素之探討. 國立中興大學化學工程學研究所碩士學位論文 2015.

5. 萬能科技大學環境工程系李中光教授.層狀複金屬氧化物(LDHs)作為陰離子捕獲劑之應用.

6. 周文彬.利用氫氧化鎂與氫氧化鋁合成 Mg-Al 水滑石(LDH)之研究.國立中興大學材料科學與工程學研究所碩士學位論文2010.

7. Kan, S.-C.; Lee, C.-C.; Hsu, Y.-C.; Peng, Y.-H.; Chen, C.-C.; Huang, J.-J.; Huang, J.-W.; Shieh, C.-J.; Juang, T.-Y.; Liu, Y.-C., Enhanced surfactin production via the addition of layered double hydroxides. Journal of the Taiwan Institute of Chemical Engineers 2017, 80, 10-15.

8. Gu, P.; Zhang, S.; Li, X.; Wang, X.; Wen, T.; Jehan, R.; Alsaedi, A.; Hayat, T.; Wang, X., Recent advances in layered double hydroxide-based nanomaterials for the removal of radionuclides from aqueous solution. Environmental pollution 2018, 240, 493-505.