臺灣化學教育

大學化學實驗課程設計與線上教學：

合成阿司匹靈—跨越高中到大專、化學到醫藥、實體到遠距

羅珮綺、許智能、林雅凡*

高雄醫學大學醫藥暨應用化學系

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n  前言

如果訪問本系大一學生對該年化學實驗課最有印象的單元，得到的答案常常是「阿司匹靈的製備與純化」，因為它在高中化學實驗課即被介紹過，不過大部分學生過去僅看過老師演示，直到大學才有機會實作合成阿司匹靈。我們因此思及，以此實驗作為高中連結至大學化學實驗課的橋接課程。不過不同年代有不同學習文化，實驗課程對於訓練化學專業學生所應扮演角色也需有所調整，因此這個實驗內容和執行方式也在本系作實驗變革的15年間，被重新修改多次。

本文將以「阿司匹靈的製備與純化」實驗單元的優化與修改為例，分享本系為提升大學基礎實驗能力，投入於實驗課程改進的經驗，希望所建構的實驗課程，不僅幫助學生以另一方式建構科學知識，亦能透過實作，建立實驗的流程概念，從動手做中連結理論，進而活用知識原理。除了介紹本實驗單元內容隨教學內涵與訓練目的演進的過程，亦會提及因應新冠疫情，將此單元改為線上課程的經驗。

n  與時俱進的實驗課程

一、本系基礎化學實驗課程改革簡介

   　本系在成立之初，考量配合化學專業課程學習，以科目區分實驗課程名稱：大一修習普化實驗、大二修習分析及有機實驗、大三則修習物化實驗。不過隨著中學教育改革、多元的大學入學方案、對整合學習與研究能力更加重視，自2007年本系許智能教授接手實驗課程改革之際，便將實驗課程整合為化學實驗一、二、三、四、五，內容雖仍與各年級修習化學專業課程相符，不過更強化研發概念，希望實驗課不只著重一項知識的單點學習，學生亦能從中更多理解所學習知識原理與實際學界研究議題、業界強調研發技術能力的關聯，進而能一窺真實化學專業人才可能觸及的面向和技能。因此此階段實驗課內容除了強調驗證原理，亦加入如奈米科技、製藥、儀器分析檢驗、環境化學…等單元，使實驗教育的內涵更豐富。107學年度起，本系有感於學生有更完整的時間做專題研究的重要性，希望化學系學生在畢業之前對於策劃研究、執行實驗有通盤性的認識和訓練。同時顧及普通化學內容與部分高中化學內容重疊，將大一普通化學由原本二學期6學分降低為一學期4學分，並將專業必修科目（有機化學、無機化學、物理化學、分析化學、生物化學、醫藥品合成化學、量子化學、儀器分析）提前半學期修習，學生因此能提早開始進行專題研究。為使實驗課程與必修學科之間有一定的鏈結，並且強化實驗內容的完整性，將普化實驗結合分析化學的檢驗、定量概念，整併入化學實驗一；基礎分析實驗與有機純化技巧訓練規劃為化學實驗二；化學實驗三、四除強化各樣有機純化技巧與光譜鑑定操作之外，亦包含有機化學各種反應與多步驟合成反應介紹（見圖1）。

 

圖1：化學實驗課程變革圖

二、「阿司匹靈製備與純化」實驗改革

（一）第一階段改革：高中課程延伸至普化配位化學

　　「阿司匹靈製備與純化」是在2007年間本系進行第一階段實驗課程改進時加入的單元，正如前文所述，將此實驗選入一年級實驗課程有以下二重意義：其一，高中化學課程亦介紹阿司匹靈，本課程可作為很好的橋接教材；其二，阿司匹靈在藥化發展上有其重要性，透過此實驗一方面能幫助學生探索「製藥領域」，另一方面也鏈結系上教授的研究領域。

　　不過既將本教材擺放為一橋接角色，就期待本實驗應有較高中課程延伸的內容，既能配合所學專業知識，也能更開闊學生對化學專業的認識。在這樣的考量下，當時負責實驗改革的許智能教授加入第二部分內容：以所合成的阿司匹靈做為配位基，進一步製備其含Cu(II)錯合物（Abuhijleh, 2011）。這部分實驗的加入使學生有機會透過實作，認識普通化學課程中所介紹的配位化合物單元，也是少數大學基礎實驗讓學生能觸及無機化學領域的研究。透過此實驗，一方面介紹系上一部分無機老師的研究，一方面也帶領學生認識「金屬藥物」—對當時與現在而言都是正在興起發展的研究領域（乙醯水楊酸銅copper(II)
aspirinate已被證實有較阿司匹靈更好的抗發炎效果）。

（二）第二階段改革：模擬製藥工業思維流程

　　106年暑假本系辦理給高中生的「醫藥化學實驗競賽」，選擇以此實驗為主軸，希望藉此傳遞藥物合成所需考量的程序與步驟，學子們能透過參與這個比賽更體會各種化學原理與實務和產業應用間的緊密相關。我們於是重新體檢此實驗的教材設計：「如果模擬藥廠工作，本實驗教材是否能呈現從上游到下游製藥工業的重要環節？」。我們發現整個實驗教材設計中，若能加入以下兩部分，會使整體內容，與表達一般合成實驗流程更臻至完善與貼近現實。

1.        「開發新藥與藥物設計」環節—最為經典的structure-based drug design概念是值得著墨的一部分，這也是有機合成發展開啟化學藥物治療的重要基石，昭示了學習分子結構的重要性。

2.        「檢驗合成產物」環節—任何新開發的產物都需要交代：「如何證明新產物結構符合預期？」以及需要告知「產物有多純？」來證明其創新、安全性和效用。「合成—純化—檢驗」的流程是訓練合成化學家之過程中需要養成、深植於觀念中並能靈活應用的思維。

（三）現行「阿司匹靈製備與純化」實驗教材簡介

    那麼如何將以上兩部分融入教材中? 要傳達以上兩部分內容的教學呈現方式有很多，最需考慮的是對象—本實驗的教學對象是高中和大一生（此版本也是現行的大一實驗教材），這階段的學生在心態上仍在適應實驗室中的學習方式和氛圍，正學習各種操作技能，因此知識學理上不應加入過於複雜的元素，混亂學生的學習焦點。基於以上考量，我們以以下方式作教材調整：

1.     在說明結構為基礎之藥物設計（structure-baseddrug design）的概念上，以藥物化學史的方式呈現，在原理的介紹中，簡單介紹阿司匹靈被開發的歷史（Diarmuid, 2005/暴永寧、王惠譯，2010；Le Couteur & Burreson, 2004/洪乃容、何子樂譯，2005）—從西元前2500年的埃及文明時代，知道柳樹有消炎和止痛的記載開始，到透過從天然物中提取柳酸苷，證實它為最主要的活性成分，隨有機合成化學的興起進一步將柳酸苷後製為柳酸，卻發現這類化合物因酸度較高而造成胃刺激性的副作用。最後1853 年法國化學家查爾斯．格哈特（Charles Frédéric Gerhardt）合成酸度較低的衍生物乙醯柳酸，降低對胃的不良影響，唯其步驟產率低，不合效益。費利克斯．霍夫曼 （Felix Hoffmann）於是改良合成步驟，成功提高產率，於1899 年由德國拜耳（Bayer）製藥公司將此化合物命名為阿司匹靈，正式註冊問市。從柳酸苷，到柳醛/柳酸，再到乙醯柳酸，可看見演進發展的歷程保留了重要的分子骨架，但透過衍生化產物調控活性與酸鹼性，此即結構為基礎之藥物設計精神（如圖2）。

圖2 以結構為基礎之藥物設計概念發展的阿司匹靈

2.     在檢驗合成產物的結構與純度上，配合大一必修課程內容，我們捨棄「光譜鑑定」的概念，而以「比色法」替代。最主要的原理是，以FeCl₃作為檢驗試劑，如果有未乙醯化的柳酸存在，酚基會與FeCl₃形成紫黑色錯合物；乙醯基卻不會，因此阿司匹靈溶液中加入FeCl₃仍呈黃色（Borer & Barrer, 2000），如此一來便能利用裸眼比色，來檢驗合成的產物純度，如果發現尚有起始物殘留，則需重新再精製。當然以「比色法」檢驗之結果所作出來的細緻度一定不比利用光譜儀器分析，但在這階段強調的是「建立觀念」，並且也呈現歷史的演進，為「儀器測量的出現是為了更精準量化、方便快速等目的而發展出來」的知識留伏筆，探索力較高的學生透過思考提問便能發現其中堂奧。

    表1列出本系以「阿司匹靈製備與純化」實驗作為橋接課程教材的改革演進歷程，與每一項目設計目的，藉由每一環節緊緊相扣的設計，更完整使學生建立起合成新化合物所需流程步驟的基本認知，同時也藉此認知配位化學內容，與概覽無機化學實驗室相關研究。

表1 本系「阿司匹靈製備與純化」實驗改良階段介紹

 

實驗內容項目	項目目的	高中實驗課本內容	本系第一階段改革	本系第二階段改革
藥物設計原則	了解化學結構與反應性之間的關聯，進而理解衍生化的重要性	X	X	V
阿司匹靈製備	了解並驗證柳酸乙醯化反應	Ｖ	Ｖ	Ｖ
阿司匹靈純化	了解再結晶的原理和應用範圍，並能以再結晶技巧純化阿司匹靈	Ｖ	Ｖ	Ｖ
FeCl3比色法檢驗阿司匹靈純度	利用比色法檢驗純化步驟的完成程度，判斷實驗能繼續進行或必須再精製	Ｘ	Ｘ	Ｖ
製備阿司匹靈Cu(II)錯合物	以純化的阿司匹靈作為配位基，製作配位化合物，從而一窺無機配位化學暨金屬藥物的研究內容	X	V	V

（四）「阿司匹靈製備與純化」實驗教材的展望

    這樣的內容是以高中至大一學生為對象所設計的，因此在製備阿司匹靈Cu(II)銅錯合物之後，除了以裸眼觀察顏色之外，並沒有進一步測量光譜、鑑定結構。不過若將之作為大三實驗課內容亦有好處—大三化學系學生對無機化學更加熟悉，更加知道含過渡金屬的配位化合物可能呈現顏色的原因；對利用儀器來鑑定化合物的概念亦更加清晰，因此如果有機會在大三重現此實驗，但加入UV-Vis、AA、ICP-MS、ESI-MS、XRD、CV、EPR或SQUID等各種儀器的測量，將更完善此實驗課程。

n  疫情之下的實驗課程

    由於本實驗內容十分適合協助高中生橋接中學與大學的學習，也符合本系「醫藥化學」的核心精神，因之多次被系上選作辦理高中營隊的實驗素材，與「遠哲科學教育基金會」共辦的「化出新知探究化學營」即是一例。無奈從去年夏天開始，因新冠肺炎疫情的阻撓，極度嚴峻之時所有營隊被迫停辦、及至今年寒假雖能復辦，卻被迫以線上方式進行。本系趁此討論遠距實驗課的幾種可能性，本實驗單元也在討論中，而產生線上實驗課程的架構。在此分享本系針對80人左右的學生，執行「阿司匹靈的製備與純化」之經驗。

    我們先行錄製從原理講解、步驟、實驗操作、結果、實驗記錄等流程的詳細影片，拍攝過程著重實驗操作及希望學生觀察的細節，輔以講述每個流程中相關原理與關鍵步驟。為提升同學的參與感，並以google表單的形式設計學習單，在觀看一部分影片後，即讓同學填寫實驗的原理討論、內容觀察、及延伸發想，同時設計判斷實驗環節，學員們能依照影片中講述的原理及化學小知識，判斷出結果（見圖3）。在營隊中，助教收集並批改學生上傳之學習單，從裡面挑出3~5位同學於最後一天做線上成果發表，讓學員們有機會口頭分享參與線上實驗之心得與發表學習單上的延伸發想問題，使我們能了解線上實驗課程實施之效益，學員發散與聚歛思考的能力、及探究與批判式思維的成熟度。在營隊閉幕發表會上，學員也能透過教授、同學的提問和討論，有更多交流答辯的機會，以梳理、分析各種學習醞釀出之思辨，讓知識更加條理分明、能以活化應用。

    營隊結束後我們藉由分析學習單，了解透過影片方式介紹實驗，(a) 學生的理解程度如何？(b) 學生觀察、提問與解決問題的能力如何？(c) 能夠引起學生學習動機的因素有哪些？ 我們分析學習單問題屬於理解原理與實驗概念部分，約50%回答正確、觀念清楚。值得提出來討論的，是學生在「純化步驟」上的理解程度較低，只有6%能正確回答「抽氣過濾之後，為何要以冰水清洗結晶」; 只有12%能理解「如何增加最後結晶產量」問題的意義。這樣的結果透露了「只以影片觀看，沒有實際操作」的學習機制可能無法使大部分學生將「純化」原理與實際操作技能連結起來。在觀察與提問方面，約20%學生能在影片示範實驗中，作有意義的觀察，並提出疑問或改進辦法。難能可貴的是，有些學生不僅注意到實驗過程中，物質顏色、狀態的變化，更注意到操作技巧，比如秤藥時可透過刮勺輕敲瓶壁、以玻棒攪拌不使溶液濺灑出來的方法等。我們也發現：具顏色、狀態變化的過程，課本文字曾出現過，但能在實驗室中看到實景的實驗，是最能引發學生興趣，想親自動手嘗試的。除了呈現藍色的阿司匹靈銅錯合物引起許多學員的興趣之外，以薄層層析檢驗反應完成度的操作，也讓學生躍躍欲試—理由除了透過展開液，看到原來呈現一點的溶液展開成多點覺得有趣之外，有些人亦提到課堂上老師曾提過原理，親眼看到實驗覺得十分興奮。

    雖然因為疫情，2021年所舉辦的營隊只能進行線上實驗，但透過學習單的回饋，使我們知道對學生而言，親自動手做實驗與只是觀看示範實驗兩者帶出的理解力差距不小，以及哪些類別現象的實驗能提高學生學習興趣。我們保留今年所收到的學習單，作為未來改進實驗的依據。

圖3 線上實驗課程進行流程圖

n  結語

「阿司匹靈的製備與純化」是十分經典的化學實驗，這個實驗不僅能學習有機化學衍生化的概念、驗證親核取代反應、練習再結晶純化，更能連結到醫藥化學歷史，從歷史的過程了解每一步合成化學的意義與重要性，因之被選錄於高中化學實驗內容中。「巧妙使用已然學習過的知識，以終為始、連結過去知識，進一步將知識往前拓展，以收溫故知新之效」的理念，是本系改良此實驗內容的信念，讓化學知識與實驗技能的學習能連貫而不斷疊加。「橋接課程」的存在是為了製造「似曾相識」的學習情境，使學生進入新的學習階段與領域之時，不致感到過於陌生，而更加勇於投入學習。為此，配合本系學分與課程的設計，過去15年本系以兩階段對此實驗作內容革新，期待學生透過這樣的架構，更了解合成化學必要的流程、一探製藥工業的內容，並有機會探索現今各種研究領域，除了知識技能的訓練，也希望開啟學生的視野，更了解化學為各種產業注入的無限可能，激發學生主動學習的熱情，使學生從基礎實驗室進入專題研究的過程更加順利。

n  致謝與其他說明

　　本文作者羅珮綺為高醫醫化系助教、林雅凡為高醫醫化系合聘副教授。感謝許智能教授分享本系實驗課程改革歷史與經驗，完善豐富本文。

n  參考資料

Diarmuid, J.(2010)。阿斯匹林傳奇（Aspirin: The remarkable story of a wonder drug；暴永寧、王惠譯）。三聯書局。(原作出版於2005年)

Le Couteur, P., & Burreson, J. (2005). 拿破崙的鈕釦：17 個改變歷史的化學故事（Napoleon’s buttons: 17 molecules that changed history；洪乃容、何子樂譯）。臺北市：商周。(原作出版於2004年)

Abuhijleh, A. L. (2011). Mononuclear copper(II) aspirinate or salicylate complexes with methylimidazoles
as biomimetic catalysts for oxidative dealkylation of a hindered phenol, oxidation of catechol and their superoxide scavenging activities. Inorganic Chemistry Communications, 14(5), 759-762.

Borer, L. L.; Barrer, E. J. (2000). Experiments with Aspirin. Journal of Chemical Education, 77(3), 354-355.

n  附錄

相關教材與營隊學習單課參照下方連結

阿司匹靈的製備與純化營隊使用教材

營隊學習單1, 2