查理定律創新教學實踐：

從實驗操作到概念理解的探究之路

沈秀君^1*、鍾曉蘭²、鐘建坪³、游珮均⁴

¹康橋國際學校林口校區；² 新北市立新北高中

³新北市立錦和高中國中部；⁴桃園市立內壢高中

*shen58146111@gmail.com

摘要：本研究探討如何透過創新教學實踐，將查理定律由抽象公式轉化為具體可觀察的學習經驗。課程設計源自於觀摩外籍教師的課程啟發，融入實驗操作、模擬活動與數據分析，使學生能親自建構對氣體體積與溫度關係，進而理解與分辨真實氣體與理想氣體之間的異同。課堂中，學生從乒乓球、氣球體積如何隨溫度變化等生活情境引入，接著進行空氣柱實驗設計與實作，進行資料蒐集，透過Excel 作圖與操作PhET 模擬器建構體積與溫度的線性關係及如何找出絕對零度。過程中，學生不僅面臨裝置設置與縮減實驗誤差等挑戰，也在逐步改善操作與比較數據的過程中培養批判思考與科學探究能力。最終成果顯示，學生對查理定律有更深刻的理解，並提升數據分析、圖表製作與論證能力的，印證以探究實作為核心的教學確能促進深度學習與發展科學素養。

• 設計動機

2023 年，第一作者有幸觀摩一堂由外籍教師主導的自然科學課。這堂課的主題是查理定律，教師透過實驗具體呈現氣體體積與溫度之間的線性關係。第一作者關注學生在過程中主動觀察、記錄、分析並提出推論時，內心深受啟發，也反思自身對查理定律的教學方式過於偏重公式與理論，而忽略了學生對氣體「不可見」本質所產生的學習障礙。由於氣體行為難以直接觀察，學生往往只能死記氣體定律公式，而無法真正理解其意義。

因此，第一作者與其餘作者一起共備探究式教學教案，重新思考並設計查理定律單元的教學流程，加入更多「實驗設計與操作」與「模擬變因改變的探究實作」等環節，透過數據記錄蒐集、分析與建立關係圖(建模)，讓學生從操作中建構對氣體行為的科學理解。這次的課程目標不只是讓學生建構關係式，更希望他們能「觀察」氣體體積如何隨溫度改變，進一步推導出查理定律的實質意義與絕對零度的概念，並且從真實的實驗與模擬軟體的數據與關係圖，理解真實氣體與理想氣體之間的異同。

• 教學流程與課堂實踐

    共同備課完成之後，由本文第一作者實際進行教學與新北市化學課發中心的公開觀課，以下說明教學過程與反思。

一、課堂導入

課堂開始時，從生活中常見的情境切入：詢問學生一顆被壓凹的乒乓球，「怎麼讓它恢復原狀？」學生紛紛提出用熱水泡的方法(見圖1)。接著，讓學生觀看氣球在加熱後膨脹的實驗影片，並引導他們從粒子的角度解釋乒乓球的體積為何會增加。此活動可以幫助教師瞭解學生對於氣體粒子模型的先前概念，並藉由生生或師生的互動中，修正學生的另有概念。

圖1凹陷的乒乓球氣體行為示意圖

一、課堂實施

在這一階段，教師強調實驗的目的和重要性，並引導學生如何確認實驗變因、空氣柱製作、測量不同溫度下氣體的體積變化。學生們在小組中討論，確認實驗變因、制定實驗流程，並準備實驗材料(見圖2)。這一過程不僅讓學生們學會了如何設計實驗，還培養了他們的團隊合作能力和問題解決能力。

圖2 學生實驗操作過程

1.閱讀引導實驗設計

利用閱讀實驗內容引導學生進行實驗設計的變因判斷(見圖3)，在探究式教學中讓學生自學探究文本中的操縱、應變及控制變因是很重要的，有別於傳統教學直接告訴學生此探究式教學可讓學生印象深刻而進行深度學習。

圖3 實驗裝置說明及示意圖

2.空氣柱的製備

教師先播放自錄的空氣柱製作示範影片，並於影片播放過程中適時引導學生留意製作過程中的關鍵變化，同時思考其可能原因。教師透過提問檢查學生是否能有效觀察相關現象並進行初步解釋，並要求學生將觀察與推論書寫於學習單中(見圖4)。隨後，教師安排學生分享其思考與解釋，以促進同儕間的想法交流與修正。此設計旨在引導學生不僅停留於現象的紀錄層面，還能進一步探究背後的成因。在接續活動中，學生需自主規劃實驗裝置並實際操作，以建構與深化對相關科學概念的理解。

圖4 空氣柱製作提問

3.實驗裝置與實驗操作

在實驗裝置的規劃部分，教師為確保學生能正確掌握裝置的操作方法，提供實驗裝置的示意圖作為參考。同時透過引導式提問，促使學生思考並辨識操作過程中應注意的關鍵細節，進而理解如何藉由調整或改進裝置設計，以降低實驗操作可能產生的誤差(見圖5)。

圖5 實驗裝置提問

4.實驗數據分析及討論

鑑於現階段高中學生於實驗數據的圖像化表徵，與可視化處理能力方面仍然不足，本次教學特別設計學習任務，引導學生自主依據實驗數據進行圖表繪製與分析，期待能有效提升科學數據處理和解釋能力。這個實驗最終目的是希望學生對於空氣的體積如何受溫度影響及趨勢變化有更深的了解。如圖6所示，課堂中一組學生利用實驗數據作圖外延並利用公式找出絕對零度為攝氏34.4℃(圖6上)，另一組實驗數據則找出的絕對零度為攝氏-14.25℃(圖6下)。鑑於高中學生對於數據的選擇及作圖的不熟練，以及實際的數據實驗與理論值有相當差異，另讓學生操作PhET模擬器，名稱為「Gases Intro_氣體概念介紹」的實驗以模擬的方式找出絕對零度。

圖6 學生數據紀錄及作圖

三、PhET模擬器名稱「Gases Intro_氣體概念介紹」實驗

學生透過操作PhET 模擬器「Gases Intro_氣體概念介紹」，改變自變數以探討溫度對氣體體積的影響(見圖7)，並根據實驗數據進行繪圖，以推算絕對零度的溫度。在此歷程中，學生同時學習使用Excel進行資料視覺化與線性回歸分析，進而利用攝氏溫標下的氣體壓力-溫度關係，外推凱氏溫標零點(絕對零度) 。學生操作模擬器中的不同變因，包括：壓力、溫度、粒子個數與分子輕重，獲得容積寬度(對應為氣體體積)的數值，再利用Excel中的趨勢線求出方程式。如圖8的實驗編號1為例，操縱變因為溫度0至100 ℃，應變變因為容積寬度，控制變因為壓力25.6atm、輕分子、200個粒子分子。共取11個模擬數據進行作圖，求出Y=0.0337X+9.0684後，將氣體寬度為零(X=0)代入方程式並求得到Y= -270.4℃。學生共模擬4~6組實驗(每組11個數據)，並比較模擬結果，找出絕對零度最接近-273.15℃的條件。學生能從模擬結果理解真實氣體如果要接近理想氣體時的條件為高溫、低壓及輕粒子。

圖7 Gases Intro_氣體概念介紹

(網址：https://phet.colorado.edu/sims/html/gases-intro/latest/gases-intro_all.html?locale=zh_TW)

圖8: 學生實際操作其中一組實驗數據、全部數據整理及簡單討論

四、從實驗中所求出的絕對零度與模擬實驗所求出的絕對零度異同處與其背後的原因

在學習活動的延伸部分，教師引導學生比較實驗數據與模擬數據中所求得的絕對零度，思考其異同之處及背後的成因。透過閱讀補充文本(見圖9)，學生能進一步理解理想氣體模型與實際氣體行為的差異。教師透過提問引導學生釐清「理想化假設」與「真實狀況」的不同，並鼓勵學生將討論延伸至分子間作用力與實際氣體偏差的相關內容，藉此深化對氣體定律的理解。

圖9 閱讀文本

(文本綜合修改自維基媒體基金會，2023；ChemTeam, 2019；CK-12 Foundation, 2015)

• 教學與實踐中的困難與解決策略

一、空氣柱高度的修正

在實際教學中遇到一些挑戰。例如，空氣柱製作時，空氣柱太高，致使無法將全部的空氣柱都在水面下加熱，改進方法是當下將毛細管截短之後再製作空氣柱(見圖10與圖11)。另外也採購更短的毛細管，預計將在114學年度修正使用。

圖10 原毛細管空氣柱當加水至燒杯刻度1000 mL時，空氣柱無法完全浸入水中。	圖11 毛細管截短後製作的空氣柱當加水至燒杯刻度1000 mL時，空氣柱可完全浸入水中。

二、熱水降溫取代逐步增溫

實驗是採取加熱方式，但因加熱器剛開始加熱溫度變化小，後面溫度變化大，致使溫差與體積變化較不具規律性，因此後來改為熱水降溫方式進行，溫度變化比較平緩。

三、多組穩定模擬數據

在模擬操作階段，有些學生過於匆促地記錄數據，導致圖表偏差。教學時提醒學生在等待模擬器內粒子運動穩定後再進行數據記錄，並鼓勵他們做多組測量以取平均，避免單一數據誤導結果。這些修正過程，正是學生學習如何做「有效的科學觀察與記錄」的歷程。

• 教學後的反思與學生成果

這次的創新教學設計，顯著提升學生對查理定律的理解與學習動機。學生不再只是被動接受公式，而是透過「看見」與「操作」，主動發現氣體體積與溫度之間的線性關係。在反思提問中，多數學生提到「原來氣體也可以被觀察」、「實驗讓我理解公式背後的原因」、「我覺得自己真的做了一次小科學家的工作」。

有的學生利用Excel 將模擬器所得資料繪製折線圖，並主動外推氣體體積趨近於0°C 以下的點，進而推導出接近-273°C 的絕對零度。他們不僅學會了查理定律，更學會如何從觀察中提出推論，這正是探究與實踐核心素養的重要體現。

課後教學者亦反思：結合真實實驗與數字模擬的雙軌教學設計，不僅能補強單一方法的侷限，也能讓不同學習風格的學生都找到學習的切入點。同時，也看見學生對數據分析、圖表製作的能力有顯著成長，這對未來科學素養的培養有深遠的影響。

• 結語

查理定律是一個容易被學生視為抽象、難以理解的氣體定律。然而，透過生活情境引導、實踐活動、數字模擬與圖像分析的多元結合，學生能夠在具體操作過程建構對抽象原理的理解，並從數據中提取有意義的訊息以形成科學結論。這樣的教學活動呈現出科學建模的內涵，亦即讓學生經由實際實驗操作獲得數據，再進行模擬實驗，並比對分析實際實驗與模擬實驗的差異，親身經歷科學模型的建立、驗證與修正，學習從複雜現象萃取核心規律的能力。

實驗結束的同時，可以引導學生深入思辨「實際實驗」與「模擬實驗」在科學本質的異同之處。例如，實際實驗讓學生體會真實世界的變異性與測量誤差，學習處理不完美的數據；而模擬實驗則提供一個理想化的情境，幫助學生清晰地掌握變因間的數量關係。透過辨析兩者的差異與功用，學生能更深刻地理解科學探究的本質以及模型在科學發展中的角色與限制，從而建立更成熟的科學觀。

未來，作者們將持續優化探究式的教學模式，嘗試更多跨科整合與生活應用，讓學生在自然科學的世界中，不只是學習知識，更能學會如何「做」科學，成為擁有觀察力、分析力與實踐的探究者。

• 參考文獻

維基媒體基金會。（2023 年 10 月 2 日）。查理定律。維基百科。取自 https://zh.wikipedia.org/zh-tw/查理定律

科羅拉多大學博爾德分校(University of Colorado Boulder) (2025)。氣體概念介紹 (Gases Intro)。PhET互動模擬教學 (PhET Interactive Simulations)。https://phet.colorado.edu/zh_TW/simulations/gases-intro

ChemTeam (2019). Charles’s Law. http://www.chemteam.info/GasLaw/Gas-Charles.html

CK-12 Foundation (2015). Charles’s Law. Introductory Chemistry. LibreTexts.  https://chem.libretexts.org/Bookshelves/Introductory_Chemistry/Introductory_Chemistry_(CK-12)/14%3A_The_Behavior_of_Gases/14.04%3A_Charles’s_Law

羅存德的元素名詞

張澔

義守大學通識教育中心

Email:changhao1975@gmail.com

摘要：我們現在所使用的單一西音形聲字是徐壽與傅蘭雅在1871年出版的《化學鑑原》所提出來。但在此之前，來自德國路德會的羅存德(Wilhelm Lobscheid)已經在他所編輯的《英華字典》(English and Chinese Dictionary, 1869)為元素名詞以「行」字為主體造新字，他在「彳」與「亍」中插入所翻譯的字，如同中文的街、銜與衡等字。當時元素被翻譯為元行。羅存德所創制的化學元素命名未能在近代中國得以廣泛傳播和應用，其核心原因在於當時中國知識階層普遍缺乏英語語言能力，導致這些術語無法被有效接收和使用。然而，這些新造名詞卻出現在日本的科學書籍之中。

■  前言

中文化學元素名詞從第一次鴉片戰爭(1840-1842)逐漸發展形成，是被討論最多的其中一種科學術語，也是最難被整合之一的中文科學名詞，曾擔任益智書會會長的美國長老會傳教士狄考文 (Calvin W. Mateer) (Fryer, 1896)就很感慨的說：

這個問題誠然困難重重，令人為難。其中最大的困難在於化學命名法。如果我有權力，我會派一名警官逮捕嘉約翰博士、傅蘭雅博士、丁韙良博士和洪士提反博士，把他們鎖在房間裡，只給麵包和水，直到他們對化學命名法達成協議。(Fryer, 1896, 164)

美國醫學傳教士嘉約翰 (John Kerr)在1870年出版《化學初階》。在江南製造局擔任翻譯工作的傅蘭雅(John Fryer)與徐壽在1871至1883年之間著有《化學鑑原》（傅蘭雅、徐壽，1871）、《化學鑑原續編》（傅蘭雅、徐壽，1875）、《化學鑑原補編》（傅蘭雅、徐壽，1882）、《化學考質》（傅蘭雅、徐壽，1883）與《化學求數》（傅蘭雅、徐壽，1883）等書。在北京同文館擔任總教習的美國傳教士丁韙良 (William Alexander Parsons Martin)在1868年著有《格物入門》，其中第六冊是化學內容。美國醫學傳教士洪士提反(Stephen A. Hunter)在1890年編譯《萬國藥方》。在他們自己所著的化學相關著作中，都提出了一套自己的化學元素名詞，因此在十九世紀的時候對引進化學都有不同程度的影響力。

■  簡介中文化學元素名詞

我們現在所使用的鈉、鉀、鎂、鈣、鋁、鋇與錳等元素名詞，是徐壽與傅蘭雅在《化學鑑原》所造的新字（傅蘭雅、徐壽，1871），這種單一字的元素命名方法很快就被同時期的翻譯者所採用。但在當時社會上比較習慣義譯名詞，加上大眾幾乎沒有基礎英文能力的狀況下，這種以西音所創造的形聲字就受到很大的批評(Fryer, 1890)。然而這種大部分沒有化學味道的元素名詞在國立編譯館成立後，最終成為了官方化學名詞 (國立編譯館，1933)。

我們現今所使用的元素名詞大部分是從西文發音的一個音或者第二音而來的新造字，所能翻譯的空間就是第一音或第二音，其次大家能關心的是，哪一個中文字比較恰當，因此討論的空間就變的非常少，但是當這個名詞是意譯的時候，不論是西文原意或者化學性質而來，翻譯的可能性就提高了非常多，就會引起更多的討論與爭辯。有趣的是，在徐壽與傅蘭雅提出單一字元素名詞之前，德國傳教士羅存德 (Wilhelm Lobscheid)已經在他所編的《英華字典》中出現不少單一字元素名詞。

每一個名詞的誕生都與翻譯者的學識背景息息相關，也與當時的語言、社會背景與文化密不可分，另外也與曾經被翻譯的名詞有關連，當然也與西文字源息息相關。我們希望透過對羅存德元素名詞的分析，讓大家瞭解，每一個元素都有一個傳奇的故事(Weeks, 1933)，也希望讀者有機會對於中西化學交流有初步的認識。也許無法舒解大家背元素名詞的枯燥，但希望能夠協助大家對化學元素的學習與理解。

羅存德是德國路德會的信徒，1848年被派遣到中國傳教。在1851-52年之間返回倫敦學習醫學知識，透過醫療服務，他有更多在中國南方傳播上帝福音的機會。後來自覺受到基督教會的不公正對待，羅存德於1857年辭職，轉而為香港政府以及荷屬西印度移民公司工作。在1870年他移居加州舊金山(Mason, 2020)。

    羅存德為元素名詞所造的字，就是將「行」字拆開成兩部分，即「彳」與「亍」，然後在它們之間加入一個意譯字，就如同中文的街、銜與衡等字(Lobscheid, 1866-1869)。在明末清初的時候，耶穌會士將元素翻譯成元行，以便區分中國的五行與西方四元素的差異(徐光台，1997)。

圖1 羅存德在字典中特別說明元素造字(引自 Lobscheid, 1869)

    羅存德所造的元素字可以分為幾類。有些從傳統名詞而來，如炭(碳)、硝(氮)。其次就是採用英國醫學傳教士合信 (Benjamin Hobson)的名詞，如養(氧)與鹻(鉀)(Hobson, 1858)。有些造字從元素化學性質或顏色而來，如綠(氯)，按 chlorine 的西文原意而來。黃(氟)則是按它在標準條件會形成淡黃色氣體而來。水(氫)依英文 hydrogen 的意思而來。藍(碘)按澱粉與碘水溶液結合會產生藍色反應而來，這是在1814年德國化學家Friedrich Stromeyer做實中觀察到的現象(Mann, 1902)。光(磷)則是按phosphorus帶光意思而翻譯。紅(硒)按元素有深紅棕色而產生(Solly, 1849)。比較特別是莎金(鈉)這個名詞，它是從sodium 音譯而來。火石(矽)，我們找不到直接與火石有關的文獻，也許是筆述有誤，或者刻板錯誤，也許是來自「砂岩」(sandstone)，即以二氧化矽為成分的沙子所形成的岩體(Wells, 1862)。白(鍶)是一種白色金屬元素。灰(釷)字按元素的顏色而來。紅(鈦)之由來，因為元素具有紅色。重石(鎢)的元素名為 tungsten，瑞典語為「重石」(heavy stone)之意(Bloxam, 1903)。天(鈾)是由天王星(uranus)簡稱而來。1789年德國化學家Martin Heinrich Klaproth發現鈾元素，為了紀念發現天王星偉大的貢獻，便將此元素稱之為uranium (Dahlkamp, 2013)。皓 (釩) 元素是一種白色、銀色、易碎的金屬。白金(釔)是一種銀白色金屬。黑(鋯)元素呈現一種黑色或鐵灰色固體。

圖2 羅存德所造的21個元素名詞(引自 Lobscheid, 1869)

    羅存德表示「根據這個原理，我們很難用最簡單的形式來表示大多數元素的行列。」(Lobscheid, 1866-1869) 。他翻譯了21個元素名詞，但其中兩個字紅(硒)與紅(鈦)卻重複。除了新造字外，他的元素名詞部分來自傳統名稱，如金、銀、銅、鐵、錫、汞與白鉛(鋅)，還有兩個音譯名詞，如嘧呢唦金(magnesium, 鎂)與哥倫邊金(niobium, columbium )。至於其他元素，若是金屬，只被翻譯為「金類」、「金類名」與「金名」。

羅存德的元素幾乎沒有對中文元素名詞產生任何影響，但卻出現在日文化學元素名詞中。其中之一，就是日本著名啟蒙家西周在明治三年(1870)所編譯的《百學連環》，他使用了藍(碘)、臭(溴)與黃(氟)等三個新造字。另外就是由田維四郎翻譯，田中芳男校閱的《金石學》(1876，博物館藏版)使用了羅存德的16個元素名詞(菅原國香、板倉聖宣，1989)。

■  結語

我們現在已經很習慣西音而來的形聲元素名詞，也把它們的存在視為理所當然，在這種情況下，也許我們會非常不習慣羅存德所翻譯的元素名詞。我們之所以有如此的感覺，其實是教育所造成的結果。其實在清末的時候，不論是意譯或音譯名詞，所造字的元素名詞對中國人而言都是很陌生，尤其這些音譯名詞既不符合當時的習慣，甚至也被視為洋味太重。換句話說，徐壽與傅蘭雅的元素名詞被普遍接受並非是一路順遂，反而是坎坷曲折。它們經歷了不同科學名詞會議的檢驗，許多學者專家提出不同取代的名詞，化學名詞委員也發表不同的意見。從1871年被提出，直到1933年國立編譯館公布《化學命名原則》才確定了它們的歷史地位。

羅存德的元素名詞幾乎沒有在中國產生任何影響力，主要原因之一，就是當時大部分的中國學者幾乎不懂英文，但是卻被懂得外文的日本學者與翻譯家所使用。另外，很重要的一點，為何羅存德會提出如此多的元素名詞，這與他的醫學背景有很大的關連。為了培養中國醫療人員，教會組織需要編輯中文醫學相關教科書籍，化學是醫生必備的基本知識之一，嘉約翰的《化學初階》就是為了培養中國醫療人員所需要的化學知識而出版。

■  參考文獻

徐光台(1997)。明末西方四元素說的傳入。清華學報，27(3)，347-380。

國立編譯館(1933)。化學命名原則。上海：正中書局。

傅蘭雅、徐壽 (1871)。化學鑑原。上海：江南製造局。

傅蘭雅、徐壽 (1875)。化學鑑原續編。上海：江南製造局。

傅蘭雅、徐壽 (1882)。化學鑑原補編。上海：江南製造局。

傅蘭雅、徐壽 (1883)。化學考質。上海：江南製造局。

傅蘭雅、徐壽 (1883)。化學求數。上海：江南製造局。

菅原國香、板倉聖宣(1989)。幕末·明治初期における日本語の元素名 (I)- 元素の日本語名の成立過程の研究 (1)。科學史研究。28，193-202。

Bloxam, C. L. (1903). Bloxam’s chemistry: inorganic and organic with experiments. John Churchill and Sons.

Dahlkamp, F. J. (2013). Uranium ore deposits (6th ed.). Springer Science & Business Media.

Fryer, J. (1890). Scientific terminology: Present discrepancies and means of securing uniformity. In Records of the General Conference of the Protestant Missionaries of China Held at Shanghai, May 7-20, 1890 (pp. 531–551). American Presbyterian Mission Press.

Fryer, J. (1896). The present outlook for Chinese scientific nomenclature. In Records of the Second Triennial Meeting of the Educational Association of China Held at Shanghai, May 6-9, 1896 (pp. 155–167). American Presbyterian Mission Press.

Hobson, B. (1858). A medical vocabulary in English and Chinese. Shanghai Mission Press.

Lobscheid, W. (1866–1869). English and Chinese dictionary: With the Punti and Mandarin pronunciation. Fujimoto.

Mann, G. (1902). Physiological histology: Methods and theory. Clarendon Press.

Mason, L. (2020). Wilhelm Lobscheid 1822–1893. Biographical Dictionary of Chinese Christianity. http://bdcconline.net/en/stories/lobscheid-wilhelm

Solly, E. (1849). Syllabus of a complete course of lectures on chemistry. Longmans, Green and Co.

Weeks, M. E. (1933). Discovery of the elements. Journal of Chemical Education.

Wells, D. A. (1862). Principles and applications of chemistry. Ivison, Blakeman, Taylor and Co.

《臺灣化學教育》第六十期（2025年6月）

目錄

• 主編的話

• 第六十期主編的話／周金城〔HTML｜PDF〕

• 本期專題【專題編輯／鄭宏文】

• 「輻射+化學」：燃起人類文明的第三把火炬／鄭宏文〔HTML｜PDF〕
• 「輻射+化學」：輻射普拉斯／趙自強〔HTML｜PDF〕
• 「輻射+化學」：放射治療有利於臨床免疫療法： 從化學與分子機制探討放射治療如何調控腫瘤微環境的免疫細胞／程俊嘉〔HTML｜PDF〕
• 「輻射+化學」：質子治療的輻射化學機轉與模擬探索： 從能量沉積到奈米尺度自由基反應／卓奕均〔HTML｜PDF〕
• 「輻射+化學」：個人化精準質子治療新視野： 從物理影像到在線生物影像導引／詹美齡〔HTML｜PDF〕
• 「輻射+化學」：超極化碳-13磁振造影：即時代謝可視化技術／謝憬儀〔HTML｜PDF〕

• 教學教法／家庭化學實驗【專欄編輯／楊水平】

• 自製常用的黏合劑並測試其黏合效果／楊水平〔HTML｜PDF〕

• 教學教法／化學課程與教材【專欄編輯／何家齊】

• 過碳酸鈉取代雙氧水產生氧氣於國小製造氧氣實驗之可行性探討 ／ 周佳誼、周欣誼、何家齊〔HTML｜PDF〕

第六十期 主編的話

周金城

國立臺北教育大學自然科學教育學系

ccchou62@tea.ntue.edu.tw

• 前言

感謝各位長期以來對臺灣化學教育網站的支持與愛護！本站致力於推動化學教育資源的分享與交流，能獲得來自教師、學生及教育研究者的肯定，我們深感欣慰。然而，近日網站受到駭客攻擊影響，導致部分網頁出現顯示異常等情形，對於造成使用上的不便，我們深表歉意。目前技術團隊已積極進行檢測與修復作業，並同步強化資安防護機制，以避免類似事件再次發生。過程中若有造成大家困擾，懇請見諒。我們也歡迎使用者回報發現的異常狀況，以利我們加速修復與優化。再次感謝您的包容與支持，未來我們將持續努力，提供更穩定、安全且優質的化學教育平台。

• 本期專題「輻射與化學」簡介

隨著醫學科技的發展，輻射早已不再只是原子能或核武的代名詞，而成為現代醫療中不可或缺的利器。無論是用於診斷的電腦斷層掃描（CT）、正子斷層掃描（PET），還是治療用的質子放射線與放射治療，這些應用都建立在輻射與化學的深厚基礎上。當輻射與人體組織、特定藥物或造影劑發生作用時，牽涉的不僅是物理能量的傳遞，更是分子層級的化學變化與生物反應。從了解癌細胞的代謝活動，到啟動免疫系統的分子訊號，再到個人化放療的精準導引，輻射與化學的結合正開啟醫學治療與影像診斷的新視野，為人類文明照亮智慧醫療的下一道光芒。

本期專題主題是「輻射+化學：燃起人類文明的第三把火炬」，專題客座主編是邀請國立臺北教育大學自然科學教育學系鄭宏文教授擔任，一年前邀約鄭教授賜稿時，很感謝他很爽快的答應，並且擬定了這個醫學科技中輻射與化學的主題，並很快邀請長庚大學放射醫學研究中心的團隊來介紹輻射與化學在醫療領域的結合，從歷史發展、質子治療原理、腫瘤免疫調控機轉、個人化治療影像技術，到超極化磁振造影應用，展現臺灣在放射醫學與化學跨域整合的研究成果與教育價值，且各篇專題文章都是很專業的內容，希望中學生讀者進入到大學後未來可以投入此領域的相關工作與研究中。

第一篇專題文章是長庚大學放射醫學研究中心趙自強主任所撰寫《輻射普拉斯》，探討游離輻射的科學原理、歷史發展及其在醫學、動物實驗、太空科技與安全設計等領域的應用，強調輻射本無好壞，關鍵在於用途與管理。文中亦介紹臺灣在質子治療與輻射模擬研究的最新成果，展現跨域整合的教育與社會價值。

第二篇專題文章是長庚大學放射醫學研究中心卓奕均博士所撰寫《質子治療的輻射化學機轉與模擬探索：從能量沉積到奈米尺度自由基反應》，介紹質子治療時，質子進入人體後會和水產生作用，產生具破壞力的自由基，進一步傷害癌細胞的DNA。文章也說明金奈米粒子有機會幫忙控制這些自由基的生成與作用方式，讓治療更有效率。此外，也提到一種模擬軟體Geant4-DNA，能幫助研究人員了解這些反應在細胞內是怎麼發生的，進一步提升治療的準確度。

第三篇專題文章是長庚大學放射醫學研究中心程俊嘉博士所撰寫《放射治療有利於臨床免疫療法：從化學與分子機制探討放射治療如何調控腫瘤微環境的免疫細胞 》，說明放射治療除了殺死癌細胞，還能幫助免疫系統對抗癌症，特別是對某些基因正常的腫瘤效果更好。後續說明放射治療會刺激身體產生訊號分子，吸引免疫細胞（像是T細胞）進入腫瘤附近，有機會讓免疫系統更容易認出並攻擊癌細胞，進而提升免疫療法的效果，也讓更多癌症患者有機會獲得幫助。

第四篇專題文章是長庚大學放射醫學研究中心詹美齡博士所撰寫《個人化精準質子治療新視野：從物理影像到在線生物影像導引》，說明放射治療邁向精準與個人化，傳統僅依賴解剖影像難以掌握腫瘤內部的生物異質性，尤其是缺氧狀態可能造成輻射抗性。生物影像導引放射治療（Bio-IGRT）結合PET等分子影像技術，可監測腫瘤生理變化並調整劑量。質子與重粒子治療具備自發性正子訊號來源，無需注射顯影劑，搭配原位PET與創新影像重建技術（如sc-MLEM），有效克服有限角度與訊雜比挑戰，提升影像定量準確性，為實現精準放療提供重要支持。

第五篇專題文章是長庚大學放射醫學研究中心謝憬儀博士所撰寫《超極化碳-13磁振造影：即時代謝可視化技術》，說明超極化核磁技術是一種先進的醫學影像技術，能大幅提升偵測特定分子的能力，特別是碳-13這類不容易觀察的原子。利用「溶解動態核極化」的方法，研究人員可以強化碳-13的訊號，讓我們能清楚看到體內的代謝活動。例如，透過觀察超極化[1-13C]丙酮酸的變化，可以即時了解身體裡乳酸與碳酸氫鹽的產生過程。這項技術對癌症等疾病的診斷與治療監控非常有幫助，為未來醫療帶來新希望。

• 化學實驗主題

本期化學實驗主題有兩篇，第一篇是由國立彰化師範大學楊水平教授所撰《自製常用的黏合劑並測試其黏合效果》，本文介紹三種可由學生親手製作的家庭黏合劑：白色漿糊、甜味膠水與透明膠水，並透過紙張與木材測試其黏合效果。實驗過程設計簡易，材料安全易得，適合於家庭或學校場域進行。作者強調透過動手操作，讓學生體驗生活中化學原理的應用，並提供教學指引與延伸探究問題，有助於激發學生的學習動機與探究能力。本實驗亦對應108課綱自然領域的學習表現與內容，適合國小至高中各階段課程教學，展現化學教學與日常生活的有效結合。看到此文章讓回想到我國小的時候曾看過父親在修補家中脫落壁紙時，在瓦斯爐上加熱煮出漿糊，當時的我覺得好驚訝，原來漿糊可以在家自製。

第二篇是國立中科實驗高級中學化學科何家齊老師與指導科展學生周佳誼和周欣誼，將高中科展報告改寫投稿，本研究旨在尋找安全、簡便且高效的製氧替代方法，以取代傳統雙氧水製氧實驗。實驗選用過碳酸鈉作為「固體雙氧水」，探討其與不同水量、溫度及催化物（如多種金屬與金針菇）反應時的產氧效果。結果顯示，1公克過碳酸鈉加入10–15 mL水最適合，溫度愈高氧氣產生愈快；銅片及金針菇具催化效果，其中金針菇效果最佳但高溫會抑制其酵素活性。進一步實驗顯示，60℃水中加入4枚1元硬幣及10克過碳酸鈉，15分鐘內可產生520 mL氧氣，符合中小學實驗需求。此方法安全、材料易得，具實用推廣價值。

• 結語

本期專題聚焦於「輻射與化學」在醫療與教學上的創新應用，從放射診斷、質子治療、免疫調控到代謝影像技術，不僅展現臺灣在跨域整合研究上的深厚實力，也勾勒出化學教育未來可發展的多元方向。透過這些精彩文章，我們期盼能激發更多師生對於輻射科學、醫藥化學與實驗探究的興趣與投入。同時，本期兩篇化學實驗文章也回應生活情境與教學需求，讓化學不只是課本上的知識，更能走進學生的生活與實作教學中。未來，我們將持續致力於推動優質的化學教育資源，邀請大家一同參與化學教育的無限可能。

「輻射+化學」：燃起人類文明的第三把火炬

鄭宏文

國立臺北教育大學　自然科學教育學系
Email: hongwen@tea.ntue.edu.tw

• 前言

化學是探究物質的科學，而生活中的化學則無處不在，與人們的食衣住行育樂習習相關。所謂的「輻射」係指除傳導與對流之外，能量傳遞的另外一種形式。以能量足夠高的輻射（>10 eV）照射物質，即可游離該物質分子的價電子，此類輻射則稱之為游離輻射，例如高能量的中子射線（中子）、質子射線（質子）、a射線（氦原子核）、b射線（電子）、X射線（光子）與伽瑪射線（光子）等，實務上，因為10 keV 以下的光子穿透力太弱，要超過此限才會稱為游離輻射；而日常生活中人們所面對能量較低的諸如：紫外線、可見光、紅外線等光子則稱之為非游離輻射。過去，因為發現了前述高能量游離輻射、以及鈾、釙與鐳等輻射源，倫琴（Wilhelm Röntgen）、貝克勒（Henri Becquerel）與居禮夫人（Marie Curie）等科學家先後獲得了1901與1903年的諾貝爾物理獎、以及1911年的諾貝爾化學獎。以此高能量游離輻射作為探究工具，科學家們遂得以更深入地瞭解物質乃至於原子結構的奧秘，甚至可將科學探究歷程之中所累積的這些科學技術與相關經驗遷移、推廣並應用在：材料分析、分子診斷、癌症治療、放射醫療、質子治療等領域，進一步促成了現代化學、醫學與物理等跨越領域的深度融合。職是之故，「輻射＋化學」所帶來的革命性影響，實可謂人類歷史進程中繼「用火」與「用電」後，推動文明發展的第三把火炬。

• 放射醫學的研究與發展

根據衛福部的統計資料顯示：癌症（惡性腫瘤）已連續多年蟬聯國人十大死因之首，雖然放射治療是一種有效的癌症治療手段，但唯有透過醫學影像的精確診斷與定位才能夠發揮其最大效能，故「醫學影像」與「放射治療」兩者實相輔相成且缺一不可。其中「醫學影像」技術係透過影像判斷疾病的類型、程度與位置，在療程前可用以瞭解病灶，精確定位放射治療的目標，在療程中亦可藉以觀察或追蹤腫瘤的變化以評估其治療效果；而「放射治療」則使用高能量輻射以摧毀腫瘤細胞或抑制其生長並阻止其向周圍組織擴散。舉例來說：X光、電腦斷層掃描（CT scan）、核磁造影（MRI）即為常見的醫學影像技術；而光子放射治療（可利用X光或伽瑪射線）則是傳統常見的放射治療手段。

然而高能量輻射在摧毀腫瘤細胞的同時，亦會對其周圍健康的正常組織造成傷害。但由於光子束（例如：X光）與物質粒子束（例如：質子束）的物理特性不同，因此質子治療（利用質子束）或重粒子治療（利用碳離子束）之中，高能量的物質粒子射線強度在穿透進入人體組織的臨界深度之後便會急遽地衰減（稱之為「布拉格峰（Bragg Peak）」，請見後文詳述），使物質粒子束的輻射劑量能精準沉積於腫瘤區，進而大幅降低周圍正常組織的照射劑量而降低療程的不適與副作用，達成精準治療的目標。因此，質子束與重粒子束也就成為了放射治療工具多元選項之中，除了傳統光子束以外的另外一種新興的選擇。

自2015年林口長庚醫院啟用第一座質子中心、臺北榮總於2023年成立第一座重粒子癌症治療中心以來，時至本文截稿之日止，臺灣已有6間粒子（質子/碳離子）中心投入營運，使臺灣粒子治療技術蓬勃發展，更讓臺灣成為全球粒子治療人均密度最高的國家之一。以長庚醫院為例（Chao, 2024），其質子中心時至2024年6月已累計治療病人逾7,500人，涵蓋肝癌、肺癌、頭頸癌、小兒腫瘤、乳癌等多種癌症類型，展現其醫療體系臨床與技術的雙重實力。在全球質子醫療快速發展之際，台灣相對密集的質子治療設施布局，已成為亞洲甚至全球注目的焦點。此外，長庚大學於2018年所成立的放射醫學研究中心（Chao, 2024），整合了物理、醫學、工程與化學領域並推動輻射相關研究，使該中心為全臺唯一設有高能質子束實驗平台之研究單位，不僅與太空中心合作開展微電子元件抗輻射測試，更建立輻射標準程序，與國際接軌。此外亦與臨床代謝體核心實驗室合作，探索放射與代謝路徑之交會處，深化輻射化學於診斷與治療中的角色，展現放射化學教育與應用的高度整合。本期邀請臺灣於前述相關領域從事前沿研究之專家學者，撰文闡述並介紹其研究成果以與讀者共享。

• 本期專題文章簡介

一、《輻射普拉斯》—從歷史觀點談化學、輻射與倫理的融合

本篇文章由趙自強教授撰寫，回顧從倫琴發現X光、居禮夫婦分離出釙與鐳，到現代放射醫學與化學應用的歷程，強調輻射本無好壞，關鍵在於應用的智慧與倫理。普拉斯，也就是「+」符號象徵輻射與各種學科的融合與可能性。此文能啟發讀者反思化學技術背後的社會責任與風險溝通。

二、《質子治療的輻射化學機轉與模擬探索》

卓奕均助理研究員深入介紹質子射束在細胞與水介質中所誘發的自由基反應，涵蓋從能量沉積到奈米尺度化學過程的關鍵機轉，突顯氫氧自由基（·OH）在DNA損傷中所扮演的間接作用角色。同時亦說明金奈米粒子在自由基動力學中的潛在調控效應，以及模擬軟體如 Geant4-DNA 在建構放射化學與生物效應模型中的應用價值，為理解輻射化學與生物損傷間的連結提供了具體而全面的視角，亦是學生學習放射治療相關跨域知識的優良素材。

三、《放射治療調控腫瘤微環境免疫細胞的化學分子機轉介紹》

程俊嘉助理研究員以化學與免疫分子機制的角度，解釋輻射如何經由cGAS-STING路徑活化免疫反應，並探討自由基、細胞激素在腫瘤免疫環境中的功能轉化。這篇文章建立起放射與免疫化學間的教育連結，展現化學在現代腫瘤免疫療法發展中的關鍵地位。

四、《走向個人化精準質子治療：從物理影像到在線生物影像導引》

詹美齡副研究員深入探討Bio-IGRT的應用，說明質子/重粒子治療透過特有的在線生物影像，可在分次治療期間的觀察腫瘤對輻射的反應，並配合個人化治療計劃進行劑量調整。此文介紹先進的質子/重粒子治療在線生物影像技術研發現況，亦比較其與傳統核子醫學利用¹⁸F-MISO缺氧顯影劑的差異。 文章內容融合放射影像、生物化學與臨床策略，是跨學科教學與放射化學教育的極佳素材。

五、《超極化碳-13磁振造影：即時代謝可視化技術》

謝憬儀助理研究員介紹如何透過動態核極化技術(DNP)，大幅提升13C磁振影像的靈敏度，進而以丙酮酸等探針觀察體內代謝變化，廣泛應用於腫瘤學與代謝疾病研究。此文連結物理化學、磁振造影與臨床應用，是當代化學教育不可或缺的重要題材。

• 結語

當年居禮夫人因探索放射性元素而跨越了物理與化學的領域疆界，今日臺灣的質子醫療與放射研究則延續了這份精神，將科學實踐推向了跨領域整合與醫療臨床應用。這五篇文章從輻射化學、免疫、模擬、影像到代謝探針，具體展現了輻射與化學的深度結合，是臺灣多年來持續推動化學教育走向跨域融合與整合應用的另外一個重要示例。

• 參考資料

Chao, T. C. (2024, Sep 20-22). Particle therapy in Taiwan: Past, current status, and future prospects [Conference presentation]. The 10th Japan-Korea Joint Meeting on Medical Physics, Nagoya, Japan.

「輻射+化學」：輻射普拉斯

趙自強

長庚大學 放射醫學研究中心
Email: chaot@gap.cgu.edu.tw

摘要：本文探討游離輻射在科學與應用領域的多元結合與影響。從居禮夫人與倫琴的開創性研究談起，說明輻射如何成為現代物理、化學與醫學發展的重要推手，進一步延伸至癌症治療、太空科技、動物臨床研究與安全標誌設計等實際應用。輻射本無絕對的好壞，關鍵在於其使用方式與風險管理。透過「+」的觀點，本文強調輻射加上跨領域的整合應用，不僅能帶來創新突破，也具備教學與社會溝通的潛力。文中亦介紹臺灣在質子治療與輻射模擬平台上的進展，展現我國在放射科學與產業應用的實力。輻射是一把雙面刃，既蘊藏風險，也蘊含機會，唯有秉持科學倫理與安全原則，才能善用輻射帶來的正向價值，造福人類社會。

• 前言

輻射普拉斯這個題目，輻射很好理解，指的是游離輻射，游離輻射是指能量足以將原子或分子游離，也就是把原子中的電子擊出，使其成為自由粒子與正離子的輻射(Lechner, 2018)。常見的游離輻射包括X光、γ射線、α粒子、β粒子、質子、重離子和中子等。由於其具有高能量，游離輻射可與生物組織發生作用，引發細胞損傷或遺傳物質破壞，因此在醫療、核能與科研應用上，必須嚴格控制曝露量並落實防護措施。

普拉斯指的是「+」，此符號常常有一個更好的涵義，例如A+代表比A更好，C++代表比C更好的語言。然而，輻射本身沒有好壞之分，關鍵在於「如何使用」。用得對，它可以用來診斷疾病、治療癌症、保存食品、監測設備、探索宇宙；但若濫用或疏忽管理，則可能造成傷害甚至災難。就像電與火一樣，都是人類生活中不可或缺的能量來源，妥善運用就能造福社會，用錯了就會釀成風險。

因此，本文題目之「+」，並不是指更好的輻射，而是當游離輻射加上一個不同的應用，可能帶來教學研究的機會，或給人類帶來更美好的生活，這些種種源自於游離輻射的發現。

• 居禮夫人與輻射的發現

瑪麗・居禮（Maria Curie，圖1左）是近代科學史上最具代表性的女性科學家之一，其科研歷程與對輻射的發現對物理、化學與醫學領域產生深遠影響。她於1891年前往法國巴黎就讀索邦大學 (Sorbonne University)，展現卓越的數理能力，並與物理學家皮耶・居禮(Pierre Curie)結為伴侶及研究夥伴(Rockwell, 2003)。1896年，居禮夫婦延續安東尼・亨利・貝克勒爾(Antoine Henri Becquerel)對鈾放射性的研究，發現天然礦石中存在放射性更強的未知物質。他們透過電荷測量與化學分離實驗，成功分離出兩種新元素：釙(polonium)與鐳(radium)，奠定放射性研究的基礎。1903年，兩人與貝克勒爾共享諾貝爾物理學獎；1911年，瑪麗再度因研究鐳的化學性質獲得諾貝爾化學獎，成為史上首位兩度獲獎者。她的研究不僅揭示原子內部結構的奧秘，也促成放射線在醫學診斷與治療上的應用，對後世科學與社會發展產生重大貢獻。

鐳屬於第2族鹼土金屬，化學性質類似鋇（Ba），具高反應性，能與水劇烈反應產生氫氣與氫氧化鐳。最常見的同位素為Ra-226，半衰期長達1600年，會進行α衰變並產生氣態的氡（Rn），具高度放射性。20世紀初鐳廣泛應用於癌症治療與發光錶面，但由於輻射防護意識不足，造成工人（如「鐳女孩」(Gunderman & Gonda, 2015)）罹患骨癌、貧血等傷害，現已被其他放射源所取代，僅用於科研與歷史教育。

釙是由居禮夫婦於1898年從鈾礦中首次分離出的放射性元素，化學性質與碲（Te）相似。釙最重要的同位素為Po-210，為強烈的α粒子發射源，具有高揮發性與劇毒性，進入人體後會集中於肝臟、骨髓並造成嚴重輻射傷害。雖然Po-210可應用於靜電消除器與太空探測器的微型放射電源，但因其高毒性與放射性風險，目前多用於實驗研究與輻射防護訓練中。

釙與鐳的發現不僅開啟了放射化學的研究，也促進了醫學影像與治療的發展。這兩種元素都屬於天然放射性核種，具有高度學術與教育價值，有助於提升科學素養與風險意識，亦能激發對放射線科技與科學倫理議題的關注。

威廉・倫琴(Wilhelm Conrad Röntgen，圖1右)更比居禮夫婦早些年發現游離輻射，他是一位德國物理學家，以發現X射線聞名於世。1895年，他在實驗陰極射線管時(圖3左)，偶然發現一種肉眼無法見的「看不見的光」，可穿透紙張與薄金屬，並使螢光屏發亮。他最著名的成果是拍攝了世界上第一張人體X光影像——他妻子手部的骨骼與戒指(圖3右)，這項突破為醫學診斷開啟全新視野。倫琴並未為此發明申請專利，反而開放全球使用，展現其科學家的道德胸懷。他於1901年成為第一屆諾貝爾物理學獎得主，肯定其在新型輻射研究上的開創性貢獻。倫琴的發現促進了放射物理學、醫學影像與現代診斷學的發展，也奠定後續居禮夫人、貝克勒爾等人對放射性元素研究的基礎。他是一位將實驗觀察與理論推論完美結合的典範，其對科學與人類健康的貢獻影響深遠。

圖1：居里夫人(左)；威廉·倫琴(右)

• 輻射 + 標誌

現今常見的輻射警告標誌（三葉形符號）源自1946年美國加州大學柏克萊分校的輻射實驗室。當時研究人員為了標示放射性物質的危險性，設計出一個三葉向外擴散的圖樣，象徵放射線自中心源頭發散。最初此標誌採用粉紅色圖案搭配白色底色，因粉紅色在當時顯眼且不易與其他符號混淆。隨著國際標準的建立，現今通用版本改為黃色背景配黑色三葉圖案，更具警示效果。此符號廣泛應用於醫療、核能、工業與太空等領域。

然而，為了更有效傳達「此處有潛在輻射危險」的訊息。讓不同歷史、文化背景的人即便不了解放射線的原理，也能看到符號也能立即意識到風險，2007年國際原子能總署進一步推出補充標誌，加入紅底、骷髏與逃跑人形等圖像，用於高度危險源的容器。放射線標誌不只是科學符號，更體現了風險溝通與安全設計的整合，是核子時代最具代表性的視覺語言之一。

圖2：輻射警告標誌的演進

• 輻射 + 物理/化學/醫學

自19世紀末放射性被發現以來，輻射成為推動現代科學發展的關鍵力量，廣泛應用於物理、化學與醫學三大領域。在歷屆諾貝爾獎得主的研究成果中，輻射技術不僅展現其基本科學意涵，更反映其對人類健康、能源、材料與生命科學的革命性影響。

威廉・倫琴於1901年成為第一屆諾貝爾物理學獎得主，肯定其在輻射研究上的開創性貢獻。之後，在物理領域，1903年諾貝爾物理學獎頒給亨利・貝克勒爾與居禮夫婦，肯定他們對天然放射性的發現與量測方法建立，開啟原子物理與核子物理的研究時代。1935年詹姆士・查德威克 (James Chadwick) 因發現中子而獲獎，這一粒子成為核分裂理論與核能應用的基礎。1944年，奧托・哈恩 (Otto Hahn) 的鈾核分裂實驗則促成核能與武器發展，也使人類對輻射風險有了深刻反省。

在化學領域，1911年瑪麗・居禮因成功分離鐳與釙，揭示放射性元素的化學性質，榮獲諾貝爾化學獎。此後的放射化學研究推動了同位素標定技術、核反應合成與新元素的發現。1960年，美國科學家威拉得·法蘭克·利比 (Willard Frank Libby) 因建立碳-14放射性定年法而獲化學獎，為考古與地球科學提供了可靠的年代測定工具。

在醫學與生理學領域，輻射應用改變了人類對健康與疾病的認識與處理方式。1927年赫爾曼・穆勒 (Hermann Müller) 因證明X射線可誘發遺傳突變而獲獎，奠定輻射生物效應與癌症成因的理論基礎。1946年，美國放射生物學家赫爾曼·約瑟夫·馬勒 (Hermann Joseph Muller) 進一步揭示DNA損傷與輻射劑量的關係。2001年，李察・蒂姆・亨特 (Richard Timothy Hunt) 等人獲得醫學獎，研究細胞週期與DNA修復機制，促進放射線治療（如質子或重離子治療）的精準化與個人化。

此外，正子斷層掃描（PET）則結合放射性同位素與分子影像技術，讓臨床醫師可追蹤腫瘤或神經疾病的生理變化。2003年諾貝爾醫學獎表彰針對MRI (Magnetic Resonance Imaging)原理與應用的研究，也進一步擴展了非侵入式影像診斷的安全性與解析度。

從這些科學家的研究歷程可見，輻射不僅是一種物理現象或能量型態，更是促進跨領域合作與創新的核心技術。它既可用於破壞腫瘤細胞，也可能對健康造成風險，突顯科學倫理與風險溝通的重要性。未來，隨著粒子加速器、核醫材料與太空輻射模擬技術的進步，輻射科學將持續為能源、健康與材料科學開創新局，為人類生活帶來更多可能。

圖3：左側為倫琴於1895年拍攝的第一張X光影像，顯示其妻子手部骨骼與戴著的戒指；右側為X光管示意圖，描繪電子自陰極發射，經高電壓加速後撞擊陽極金屬靶產生X射線。此原理奠定現代醫學影像技術的基礎。

• 輻射 + 治療

1899年，瑞典醫師塔格・謝爾根 (Tage Sjögren) 成為最早嘗試以X光治療癌症的先驅之一。在倫琴於1895年發現X光僅四年後，謝爾根便開始將這種新型輻射應用於皮膚癌與狼瘡性結節病患的治療。他透過局部、控制劑量的X光照射，觀察到腫瘤明顯縮小與症狀改善的成效。這項成果雖然在技術上仍屬初期階段，但卻提供了放射線可用於「治療」而非僅作影像診斷的關鍵證據。謝爾根的臨床實驗被視為現代放射腫瘤學的雛形，開啟了以輻射治療癌症的新紀元。

放射治療是利用高能輻射破壞癌細胞的治療方式，已成為現代癌症治療的三大主軸之一，與手術、化學治療並列。傳統放射治療以光子為主，雖能有效殺死癌細胞，但同時也會影響周圍健康組織，可能引發不良副作用。隨著科技進步，質子治療因具備優越的劑量分佈特性，逐漸成為放射治療的新趨勢。本期另有四篇文章描述質子治療的發展與其在醫學影像、輻射生物、微劑量學的研究發展。

質子治療的原理是利用質子在人體內沉積能量的布拉格峰 (Bragg peak)效應，能將最大劑量集中於腫瘤位置，顯著降低對周圍正常組織的照射傷害，尤其適用於兒童癌症、顱底腫瘤及難以手術的深部腫瘤。臨床研究顯示，質子治療在降低復發率、減少併發症、提升生活品質等方面均具優勢。

臺灣自2015年長庚紀念醫院設立首座質子治療中心以來，粒子治療逐漸普及。目前已啟用的治療中心包括林口長庚、高雄長庚、台北醫學大學、臺北榮總(碳離子)、中國醫藥大學附設醫院、與台大癌醫中心，建置中者如彰化基督教醫院等等。各中心採用不同機型與配置，包括Sumitomo、IBA ProteusONE與Varian Probeam360等，提供1至4條治療光束軌道。根據統計，長庚醫療體系由2015至2024年中已累積治療超過7,500名病患，適應症涵蓋頭頸癌、乳癌、肝癌與肺癌等。

整體而言，質子治療在臺灣的快速發展，不僅擴大癌症治療的選擇，也帶動影像導引、劑量優化、生物標靶追蹤等技術的進步。未來隨著個人化精準醫療的深化，結合生物影像的質子治療可望成為癌症放療的新標準，為患者提供更安全、有效與客製化的治療方案。

• 輻射 + 動物

動物在輻射臨床前研究中扮演重要角色，主要用於探討放射線對生物體的影響機制、治療效果與安全性。這些研究通常利用動物模型（如小鼠、大鼠、犬、貓等）模擬人體疾病狀態，評估新型放射線治療策略的有效性與潛在風險。臨床前實驗可觀察腫瘤對不同劑量與粒子類型（如質子、重離子）的反應，並分析放射線對特定器官（如腦、肺、肝、骨髓）造成的急性或慢性影響，是推動精準放療與生物標靶治療設計的基礎。在此應用下，正子攝影（Positron Emission Tomography, PET）、單光子電腦斷層（Single-Photon Emission Computed Tomography, SPECT）與磁振造影（MRI）等多模態影像技術可用於追蹤腫瘤代謝變化、血流分布與治療反應。其中，正子影像能顯示腫瘤缺氧、細胞增殖或DNA損傷等生物特徵，成為評估放射線效果與劑量設計的重要依據。結合即時影像與病理驗證，寵物模型不僅能驗證放療新技術的可行性，也有助於推動人醫與獸醫放射治療的跨界合作，發展更貼近臨床需求的治療策略。

近年來，寵物影像學的引入為輻射研究開啟新方向。犬與貓等中大型哺乳動物與人類在生理、腫瘤發展與治療反應上更為相似，成為介於小動物實驗與人體試驗之間的「轉譯研究橋梁」。許多臨床前放射治療計畫開始納入患有自然發生腫瘤的犬貓病患，利用臨床級放射線設備（如質子治療機、影像導引系統）進行治療，同步搭配影像追蹤、組織分析與長期觀察，提供極具臨床價值的資料。

從經濟面來看，寵物治療已成為一個潛力龐大的醫療服務市場。隨著全球飼養犬貓等伴侶動物的家庭逐年上升，飼主對寵物健康的關注也趨於人性化與高端化，願意投資先進醫療（如放射影像診斷、放射治療）的比例大幅提升。這樣的市場需求推動獸醫腫瘤學快速發展，投入放射影像與治療設備於寵物醫療不再僅止於科研用途，也具備商業可行性。因此，結合臨床前輻射研究與寵物醫療市場，不僅可加速新療法的發展與驗證，亦符合現代社會對動物福祉與高品質照護的期待。透過寵物經濟的支持，其輻射醫學研究正朝向更具實證性、轉譯性與產業價值的方向邁進。

許多患有自然發生性腫瘤的寵物病患，如犬隻的鼻腔癌、腦瘤與骨肉瘤，與人類癌症在生物學行為、放射反應與病程發展上高度相似。透過這些寵物個體進行放射治療臨床前驗證，科學家能收集與人體更接近的治療效應與毒性資料，彌補傳統小鼠模型的不足。相對於人類臨床試驗面臨的倫理與招募困難，寵物病患提供了一個高價值、具真實世界參考性的轉譯研究平台。

• 輻射 + 太空環境/電子可靠度

太空是一個充滿遊離輻射的環境，包括宇宙輻射與太陽風，由質子、電子、重粒子…組成，對太空機電、材料與人體帶來了顯著風險(Simonsen et al., 2020)。由於半導體技術日新月異，台灣也在半導體先進製程居於國際領先地位。隨著元件體積所小，其輻射敏感性急劇增加。自動化系統與AI平臺都必須有對輻射損傷有足夠的耐受力(Balasubramanian & Maskell, 2023; Kochendarfer & Pabst Jr, 1971)。

電子元件的輻射損傷可分為三種：例如單一事件效應(Chiang et al., 2021; Dodd et al., 2004; Liu et al., 2023)，是指單一高線能粒子擊中電子元件的空乏區，產生電流造成資料錯誤，可能導致系統誤推、動作異常、甚至電路燒毀；總游離劑量效應，多半發生在氧化層，使元件逐漸遠離其動態設計範圍最後導致失效；位移損傷，發生在所有晶格，因為晶格位移損傷造成能階改變，並改變半導體電性(Poulin & Bourgoin, 1980)。這些損傷是太空安全系統設計之基礎，為了準確預測這些效應，必須依靠成熟的計算模型。

長康大學與日本富山高級專門學校合作，建立了「PTSIM-Space」太空環境模擬平臺，用於預測分析太空輻變對電子元件與人體的影響。該平臺添加了元件模擬、對應模擬及LET資料量等功能，也展開了對電子元件細節的模擬。此系統基於GEANT4 (GEometry ANd Tracking, V4) (Agostinelli et al., 2003)，能模擬不同輻射對半導體、人體、動物、材料的輻射損傷。從而推動我國在太空安全與先進製程設計上的發展，進一步與國際接軌。

於太空中作業的人類，還對輻射劑量特別敏感。更多的研究顯示，不僅是骨質減少、視力變化、記憶力衰退等。對於未來的月面移民、火星人類任務，都必須建立太空人輻射劑量與健康風險的評估與管理方案。PTSIM-Space也有模擬人類與動物在太空環境曝露劑量的評估功能。

此外，該系統也考量材料降解模擬(Garoli et al., 2020; Olano-García & Montero, 2020)。成熟的材料是達到太空變環機車作業長期維持緊急機能的重要之一。

• 輻射 + 傷害

2011年美國西維吉尼亞州一間醫院就因腦部CT(computed tomography)過度曝光，導致數十名病患接受到超量輻射，引發輿論關注與監管機構的調查。該事件突顯醫療輻射曝露風險絕非理論，而是真實存在的危害。

輻射傷害是指人體受到過量游離輻射（如X光、γ射線、質子、重離子等）曝露後，產生的組織傷害或生理異常。這些輻射會對細胞造成直接或間接傷害，例如直接打斷DNA雙股結構，或透過水分子產生自由基，進而破壞細胞內的重要蛋白質與遺傳物質(Incerti et al., 2010)。

根據曝露時間與劑量不同，輻射傷害可分為急性與慢性兩類。急性輻射傷害常見於大量短時間曝露，例如核災現場或醫療事故，可能出現噁心、嘔吐、掉髮、皮膚潰爛、造血功能抑制等症狀。若劑量過高，更可能導致死亡。慢性傷害則可能在多年後發生，包括白內障、不孕、免疫功能下降，甚至癌症或基因突變等長期影響。

為了保障人員健康，輻射安全的核心原則是「合理可行最小化曝露」。醫療院所或研究機構需配備個人劑量計，監控輻射工作人員的劑量累積情況；定期接受職業健康檢查，並安排輪值與休息時間，以降低長期累積風險。

針對職業曝露而言，台灣《游離輻射防護法》已針對放射線工作人員訂有明確規範。例如全身年劑量不得超過20毫西弗，孕婦輻射工作人員更需調整工作崗位以保護胎兒健康。相關單位如原能會、勞動部等亦有持續修訂技術指引，落實源頭管理與事後追蹤。

若發生核災或輻射外洩事件，例如福島核災、車諾比事件，則需立即啟動「去污」與「管制區設置」措施，並依情況進行人員撤離、碘片服用、全身污染監測等作業。在台灣，原能會與衛福部、消防署已有制定緊急應變計畫，各地也會定期舉辦演練，以強化災害應變能量。

總之，輻射是一項可怕但可控的有用工具，只要遵守防護原則、落實教育訓練與制度管理，不論在醫療、工業、科研或太空領域，輻射應用都能達到「高效、低風險」的平衡點，為人類社會帶來實質助益而不致造成危害。

• 結語

輻射沒有好壞之分，關鍵在於我們怎麼用。從診斷疾病、治療癌症，到探索宇宙、發展新材料，輻射在各領域的應用早已深植人類生活。然而，每一項科技進展的背後，也提醒我們需謹慎面對潛在風險、強化防護機制、維持科學倫理，才能讓輻射有更多應用，物理、化學、醫學、生物與太空等不同場域，展現其廣泛的應用潛力與教育價值。長庚大學放射醫學研究中心將把握這些跨領域議題，啟發學生對科學的興趣與風險意識，讓輻射不只停留在教科書或實驗室，而是成為理解自然、造福社會的橋梁。未來，期待臺灣能持續發揮研究能量與產業優勢，培育出能在輻射科學與應用領域中，結合理性與人文關懷的新世代人才。

• 參考資料

Agostinelli, S., Allison, J., Amako, K. a., Apostolakis, J., Araujo, H., Arce, P., . . . Barrand, G. (2003). GEANT4—a simulation toolkit. Nuclear instruments and methods in physics research section A: Accelerators, Spectrometers, Detectors and Associated Equipment, 506(3), 250-303. https://doi.org/10.1016/S0168-9002(03)01368-8

Balasubramanian, P., & Maskell, D. L. (2023). FAC: A Fault-Tolerant Design Approach Based on Approximate Computing. Electronics, 12(18), 3819. https://doi.org/10.3390/electronics12183819

Chiang, Y., Tan, C. M., Tung, C.-J., Lee, C.-C., & Chao, T.-C. (2021). Lineal Energy of Proton in Silicon by a Microdosimetry Simulation. Applied Sciences, 11(3), 1113. Retrieved from https://www.mdpi.com/2076-3417/11/3/1113

Dodd, P. E., Shaneyfelt, M. R., Felix, J. A., & Schwank, J. R. (2004). Production and propagation of single-event transients in high-speed digital logic ICs. IEEE Transactions on Nuclear Science, 51(6), 3278-3284. https://doi.org/10.1109/TNS.2004.839172

Garoli, D., Rodriguez De Marcos, L. V., Larruquert, J. I., Corso, A. J., Proietti Zaccaria, R., & Pelizzo, M. G. (2020). Mirrors for space telescopes: Degradation issues. Applied Sciences, 10(21), 7538. https://doi.org/10.3390/app10217538

Gunderman, R. B., & Gonda, A. S. (2015). Radium girls. In (Vol. 274, pp. 314-318): Radiological Society of North America.

Incerti, S., Ivanchenko, A., Karamitros, M., Mantero, A., Moretto, P., Tran, H., . . . Bernal, M. (2010). Comparison of GEANT4 very low energy cross section models with experimental data in water. Medical physics, 37(9), 4692-4708.

Kochendarfer, D. C., & Pabst Jr, W. R. (1971). MIL-STD-883 and related documents. Journal of Quality Technology, 3(3), 129-137.

Lechner, A. (2018). CERN: Particle interactions with matter. CERN Yellow Reports: School Proceedings, 5, 47. https://doi.org/10.23730/CYRSP-2018-005.47

Liu, Y., Cao, R., Tian, J., Cai, Y., Mei, B., Zhao, L., . . . Xue, Y. (2023). Study of Single-Event Effects Influenced by Displacement Damage Effects under Proton Irradiation in Static Random-Access Memory. Electronics, 12(24). https://doi.org/10.3390/electronics12245028

Olano-García, L., & Montero, I. (2020). Energy spectra of secondary electrons in dielectric materials by charging analysis. Results in Physics, 19, 103456. https://doi.org/10.1016/j.rinp.2020.103456

Poulin, F., & Bourgoin, J. (1980). Threshold energy for atomic displacement in electron irradiated germanium. Revue de Physique Appliquée, 15(1), 15-19. https://doi.org/10.1051/rphysap:0198000150101500

Rockwell, S. (2003). The life and legacy of Marie Curie. The Yale Journal of Biology and Medicine, 76(4-6), 167-180.

Simonsen, L. C., Slaba, T. C., Guida, P., & Rusek, A. (2020). NASA’s first ground-based Galactic Cosmic Ray Simulator: Enabling a new era in space radiobiology research. PLoS biology, 18(5), e3000669. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000669

「輻射+化學」：放射治療有利於臨床免疫療法：

從化學與分子機制探討放射治療如何調控腫瘤微環境的免疫細胞

程俊嘉

長庚大學放射醫學研究中心
Email: cccheng1201@mail.cgu.edu.tw

摘要：放射治療透過造成癌細胞DNA的傷害達到癌症治療的目的，尤其放射治療對於TP53野生型腫瘤具有療效敏感性，臨床上觀察到放射治療可於部份癌症中活化免疫細胞，此現象被稱為免疫「遠端效應」，此現象亦支持臨床上放射治療合併免疫治療進而增加癌病人存活率的結果。然而，那些腫瘤具有放射治療的「遠端效應」目前未知。本文回顧並討論了放射治療驅動免疫活化的潛在機制，包括促使巨噬細胞及T細胞的活化，其中放射治療造成cGAMP及干擾素的產生，尤其對於放射療法具敏感性的TP53野生型癌細胞中，或可誘發巨噬細胞M1抗癌極化，並後續聚集T細胞於腫瘤微環境中，有效將「冷」腫瘤變成「熱」腫瘤，而有利於臨床癌症免疫療法。

• 前言

放射治療是一種常見的癌症治療方法，在臨床實踐中利用高能量輻射來抑制癌細胞的增殖和存活，目前約有50%的初診癌症患者會接受放射治療，放射治療通常與手術或化療相結合，用以緩解癌症患者的腫瘤(Bradley et al., 2015)。根據癌症的類型和位置，放射治療可以從外部或內部進行，主要機制為透過直接或間接效應破壞癌細胞中的DNA來發揮作用，使癌細胞難以細胞分裂和生長。過去研究顯示放射治療可在部分癌症中活化免疫細胞，此現象被稱為免疫「遠端效應」，然而，那些腫瘤具有放射治療的「遠端效應」目前未知。

因為免疫活性攸關臨床另一新興癌症療法：免疫療法，此技術獲得2018年諾貝爾生理與醫學獎，由美國James Allison博士及日本Tasuku Honjo博士共同獲得，此技術針對免疫檢查哨蛋白分子(immune checkpoints)開發抗體藥物，例如針對programmed cell death protein 1 (PD-1)、programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1)、及cytotoxic T lymphocyte- associated protein 4 (CTLA4)，可於部分癌症病人上持續活化免疫並增進抗癌效果。然而臨床上只有10-30%的癌症病人對這類藥物有顯著療效反應，故找尋能合併及提升免疫療法的其他抗癌技術或藥物就變得很重要。因為放射治療的免疫「遠端效應」，故放射治療被認為具調控免疫力的方法之一，而且在2018年的文獻發現放射治療確實有效提升肺癌病人CTLA4免疫抗癌療效(Formenti et al., 2018)，因此確定放射治療於某些癌症適用於合併臨床免疫療法。本文回顧並討論了放射治療驅動免疫活化的潛在機制，特別是化學分子部分的介紹，並依據過去研究推斷那些腫瘤接受放射治療後會產生「遠端效應」，了解詳細機制後，於臨床端便容易驗證哪些類型的腫瘤將有利於放射治療合併免疫療法。

• 放射治療損傷DNA及誘發的修復機轉

放射治療可以從外部或內部進行，體外放射治療包括：(1)3D適形放射治療(3D conformal radiation therapy)，主要使用CT掃描和電腦軟體來創建腫瘤的3D 模型，並以此模型引導放射束瞄準癌症部位；(2)調強放射治療 (Intensity-modulated radiation therapy , IMRT)， 是一種使用多種劑量強度不同的放射束對腫瘤施加較高的放射劑量；(3)影像導引放射治療 (Image-guided radiotherapy, IGRT) ，在每次治療前都會先以CT掃描，並以此影像輔助用以對準治療部位，從而實現更精確的放射治療；(4)粒子治療，例如採用質子的放射療法，質子放射線具有布拉格尖峰（Bragg peak），可以於腫瘤深處傳遞高能輻射劑量，並減少對表層健康組織的輻射劑量，為目前有效治療癌症方法之一；(5)立體定位放射治療 (SBRT)，例如伽瑪刀手術，使用高劑量的聚焦放射線來摧毀腫瘤。而體內放射治療包括：(1)將固體放射源植入腫瘤內部或旁邊，此輻射源會向小區域釋放輻射以殺死癌細胞；(2)將液態放射性物質送入血液，全身性尋找並摧毀癌細胞，例如放射免疫療法。而介紹那麼多放射技術，其主要目的皆為有效地破壞腫瘤細胞的DNA，以抑制腫瘤細胞生長及複製。

目前已經很清楚知道放射線可以抑制腫瘤細胞生長，主要是破壞腫瘤細胞核內DNA的完整性，其過程可分成直接及間接效應，直接效應便是放射線直接攻擊細胞雙股DNA，這部分因放射線種類不同而有所差異；臨床常用的高能X光較易穿透人體組織，比較無法直接攻擊DNA，故X光所造成的DNA損傷主要由間接效應的自由基所造成的，例如放射線使水分子產生的OH自由基。而粒子治療，例如質子治療帶有正電，因粒徑較大，故可同時直接及間接造成DNA損傷。而DNA損傷包括幾類，其中DNA斷裂(double strand breaks, DSB)是導致腫瘤生長抑制的主要損傷，過去研究指出相較於低 linear energy transfer (LET)的X射線照射，高LET的質子治療會產生較多DSB (Hagiwara et al., 2019)，故理論上質子治療應當所得到的抗癌療效較好。然而在實際臨床應用上，質子治療大約只比X光照射多10%的relative biological effectiveness (RBE)，推測主要是腫瘤細胞中DNA損傷會誘發一系列DNA損傷反應（DNA Damage Response, DDR），用以幫助腫瘤細胞從放射線損傷中恢復(Groelly et al., 2023)。整個過程包括DNA損傷感知、早期訊息傳導途徑、細胞週期停滯、以及最終的DNA修復。在DDR中，DNA 損傷感測器是由 Mre11、Rad50 、和 Nbs1 形成的 MRN 複合物負責將 DSB 修復與細胞週期檢查點功能連結起來(Huang and Zhou, 2020)。MRN 複合物是第一個接觸DNA損傷位點的蛋白質，可辦識損傷訊號並觸發細胞訊號傳導途徑，透過活化Ataxia-telangiectasia mutated (ATM) 到 DNA 損傷位置以活化 DDR 路徑，而此機轉推測為DDR 可能造成腫瘤放射抗性的原因之一，主要是根據過去文獻指出 DDR 抑制劑可增強對放射治療的敏感性(Deland et al., 2021; Qiu et al., 2022)，尤其是在放射治療的情況下，ATM 基因缺失可提高了TP53 突變型腫瘤鼠的存活率，但對TP53 野生型腫瘤鼠的存活率則沒有影響(Deland et al., 2021)，這樣的結果顯示TP53基因突變型腫瘤中ATM為造成放射治療抗性的原因之一。

一般而言，放射治療可抑制腫瘤進展，特別是有報告指出野生型 TP53 與放射治療敏感性有關(Kong et al., 2021)。TP53 基因是一個腫瘤抑制基因，在調節細胞週期、細胞凋亡、和細胞壓力（包括輻射）的 DNA 修復中扮演著核心作用。在其野生型中，TP53 對於啟動受損細胞的凋亡至關重要。然而，p53 突變在各種癌症中經常被觀察到(Chen et al., 2022; Wang et al., 2023)，而p53的表達和突變狀態會影響腫瘤對放射治療的反應。文獻顯示，約有55.52%的非小細胞肺癌患者、72.69%的大腸癌患者和27.32%的肝膽癌​​患者出現p53基因突變(Chen et al., 2022)，因此，在上述腫瘤類型中，腫瘤確實存在30-70％野生型p53。輻射造成的DNA損傷活化野生型p53，可以抑制後續腫瘤惡化(Gudkov and Komarova, 2003)，特別是 p53下游調控的p21（CDKN1A）和 PUMA（BBC3），其分別導致細胞週期停滯和細胞凋亡(Huang et al., 2019; Thangavelu et al., 2024; Wang et al., 2021)。這樣的實驗結果也顯示如果臨床上可區分TP53基因型，則可用以設計個人化放射治療策略。

• 放射治療促進免疫系統的化學分子機轉，或有利於臨床免疫療法

在接受放射治療的患者中觀察到「遠端效應」，這意味著當用放射治療治療原發性腫瘤時，不同的腫瘤也會受到抑制(Craig et al., 2021; Rodriguez-Ruiz et al., 2018)。遠端效應所造成的抗癌效果很大程度源自於免疫系統的激活，特別是T淋巴細胞的活化，目前所了解的機轉是放射治療增強腫瘤細胞中第一型干擾素和趨化因子的表達和分泌(McLaughlin et al., 2020)，該理論也支持了臨床試驗觀察結果，即放射治療與免疫治療相結合可提高肺癌患者的整體存活率(Foster et al., 2019)。推測其主要因素為放射治療造成的DNA損傷片段與cGAS分子結合後，後續導致ATP與GTP分子形成2’3’-cGAMP分子，此分子在腫瘤細胞內可誘發癌細胞內質網STING的活化與後續增加第一型干擾素的表現及釋放(圖1)；而且cGAMP不只作用於腫瘤細胞本身，此分子亦會被腫瘤細胞SLC19A1蛋白釋放於腫瘤微環境中，促使巨噬細胞的活化及產生細胞激素，合併干擾素的作用，或可誘發巨噬細胞M1抗癌極化(圖1)、並釋放更多干擾素及細胞激素，其中CXCL9及CXCL10可聚集T細胞於腫瘤微環境中，增加T細胞的浸潤，有效將「冷」腫瘤變成「熱」腫瘤，而有利於免疫療法。

圖1 放射治療活化腫瘤微環境中免疫系統的分子機轉。在腫瘤細胞中，放射治療對於TP53野生型腫瘤具有療效敏感性，主要是p53蛋白受到DNA損傷機制所磷酸化，故可啟動後續腫瘤細胞生長抑制及細胞凋亡。而DNA損傷片段與cGAS結合會導致ATP與GTP形成2’3’-cGAMP分子，此分子可誘發癌細胞內質網STING的活化與後續增加第一型干擾素的表現。在腫瘤微環境中，被腫瘤細胞SLC19A1蛋白釋放的cGAMP會促使巨噬細胞的活化及產生細胞激素，合併干擾素的作用可誘發巨噬細胞M1抗癌極化。後續巨噬細胞M1可將抗原呈現給naïve CD8+ T細胞，並最終變成effector CD8+ T細胞(毒殺型)釋放酵素酶GZMB進入腫瘤細胞內造成生長抑制及細胞凋亡，故放射治療在臨床上合併抗PD-(L)1抗體的免疫療法可增加部分癌病人的存活率。MRN: 包括Mre11、Rad50 、和 Nbs1 蛋白；ATM: Ataxia-telangiectasia mutated；GZMB: granzyme B酵素酶。

免疫療法目前已應用於臨床，對部分癌症例如肺癌患者取得了良好的治療效果(Kerr and Chisholm, 2019)，CD8+ T細胞是主要抑制癌細胞的免疫細胞之一，免疫療法是透過抗體阻斷CD8+ T細胞上的 PD-1 和 CTLA4 免疫檢查點來活化CD8+ T細胞(Kalbasi and Ribas, 2020)，然而，CD8+ T細胞仍需透過TCR-MHCI與抗原交互作用來辨識腫瘤細胞，才可有效分泌顆粒酶和穿孔素，引發腫瘤細胞凋亡和死亡(Cullen et al., 2010)(圖1)。這部分的抗原呈現或可經由放射治療來加以提供，主要是因為巨噬細胞也是抗原呈現細胞(antigen-presenting cells)的一種，故巨噬細胞M1在吞噬腫瘤細胞後，可將腫瘤細胞上的特別抗原呈現給naïve CD8+ T細胞(圖一)，例如突變蛋白或大量表現蛋白，後續將變成具有抗癌能力的effector CD8+ T及memory CD8+ T。而且放射治療所造成的第一型干擾素除了在腫瘤微環境中誘導免疫療法特定標記PD-L1之外，還會誘導腫瘤細胞中的 MHCI表達及抗原呈現(Shirayoshi et al., 1988; Zhou, 2009)，所以從理論上講，放射治療也會增強了CD8+ T對腫瘤細胞的識別和活化。故臨床試驗顯示干擾素及PD-L1的表現與癌症患者接受免疫療法的存活率呈正相關(Giannopoulos et al., 2003; Windbichler et al., 2000)。

• 結語

放射治療包括光子治療及質子治療長期以來一直被用作癌症的標準或輔助治療方式，研究顯示放射治療不僅能直接抑制癌細胞，還能間接活化免疫細胞，因此，放射治療具有被稱為「遠端效應」的免疫抗癌活性，遠端未經放射治療的腫瘤可間接受到抑制，此種現象或可合併免疫療法提高某些癌症患者的總體存活率。然而，那些腫瘤具有放射治療的「遠端效應」目前未知，在本文章中，我們簡介並推測腫瘤基因突變多樣性(例如TP53野生型)有可能影響放射治療療效及後續的「遠端效應」。 闡述放射治療活化腫瘤微環境免疫細胞活性的機轉，因CD8+ T 細胞是抗腫瘤免疫的關鍵參與者，本篇作者依據過去的研究綜述討論了目前放射治療對CD8+ T 細胞協同作用機制，推測主要因素為放射治療造成的DNA損傷與cGAS分子結合後，導致ATP與GTP分子形成2’3’-cGAMP分子，誘發癌細胞內質網STING的活化與後續增加第一型干擾素的表現及釋放；而且cGAMP不只作用於腫瘤細胞本身，亦會被腫瘤細胞釋放於腫瘤微環境中，促使巨噬細胞的活化、M1抗癌極化、並釋放更多干擾素及細胞激素。放射治療造成這些腫瘤微環境中的分子改變，後續可增加CD8+ T細胞的浸潤、活化、及辨識，從而殺死腫瘤細胞，因此放射治療有助於臨床抗PD-(L)1或CLTA4免疫治療療效。

• 參考資料

Bradley, J. D., Paulus, R., Komaki, R., Masters, G., Blumenschein, G., Schild, S., Bogart, J., Hu, C., Forster, K., Magliocco, A., Kavadi, V., Garces, Y.I., Narayan, S., Iyengar, P., Robinson, C., Wynn, R.B., Koprowski, C., Meng, J., Beitler, J., Gaur, R., Curran, W., Jr., & Choy, H. (2015). Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non-small-cell lung cancer (RTOG 0617): a randomised, two-by-two factorial phase 3 study. The Lancet Oncology, 16, 187-199. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)71207-0

Chen, X., Zhang, T., Su, W., Dou, Z., Zhao, D., Jin, X., Lei, H., Wang, J., Xie, X., Cheng, B., Li, Q., Zhang, H., & Di, C. (2022). Mutant p53 in cancer: from molecular mechanism to therapeutic modulation. Cell Death & Disease, 13, 974. https://doi.org/10.1038/s41419-022-05408-1

Craig, D. J., Nanavaty, N. S., Devanaboyina, M., Stanbery, L., Hamouda, D., Edelman, G., Dworkin, L., &Nemunaitis, J. J. (2021). The abscopal effect of radiation therapy. Future Oncology, 17, 1683-1694. https://doi.org/10.2217/fon-2020-0994

Cullen, S. P., Brunet, M., & Martin, S. J. (2010). Granzymes in cancer and immunity. Cell Death & Differtiation, 17, 616-623. https://doi.org/10.1038/cdd.2009.206

Deland, K., Starr, B. F., Mercer, J. S., Byemerwa, J., Crabtree, D. M., Williams, N. T., Luo, L., Ma, Y., Chen, M., Becher, O. J., & Kirsch, D. G. (2021). Tumor genotype dictates radiosensitization after Atm deletion in primary brainstem glioma models. Journal of Clinical Investigation, 131.  https://doi.org/10.1172/JCI142158

Formenti, S. C., Rudqvist, N. P., Golden, E., Cooper, B., Wennerberg, E., Lhuillier, C., Vanpouille-Box, C., Friedman, K., Ferrari de Andrade, L., Wucherpfennig, K. W., Heguy, A., Imai, N., Gnjatic, S., Emerson, R. O., Zhou, X. K., Zhang, T., Chachoua, A., & Demaria, S. (2018). Radiotherapy induces responses of lung cancer to CTLA-4 blockade. Nature Medicine, 24, 1845-1851. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0232-2

Foster, C. C., Sher, D. J., Rusthoven, C. G., Verma, V., Spiotto, M. T., Weichselbaum, R. R., & Koshy, M. (2019). Overall survival according to immunotherapy and radiation treatment for metastatic non-small-cell lung cancer: a National Cancer Database analysis. Radiation Oncology, 14, 18. https://doi.org/10.1186/s13014-019-1222-3

Giannopoulos, A., Constantinides, C., Fokaeas, E., Stravodimos, C., Giannopoulou, M., Kyroudi, A., & Gounaris, A. (2003). The immunomodulating effect of interferon-gamma intravesical instillations in preventing bladder cancer recurrence. Clinical Cancer Research, 9, 5550-5558.

Groelly, F. J., Fawkes, M., Dagg, R. A., Blackford, A. N., & Tarsounas, M. (2023). Targeting DNA damage response pathways in cancer. Nature Review Cancer, 23, 78-94.  https://doi.org/10.1038/s41568-022-00535-5

Gudkov, A. V., & Komarova, E. A. (2003). The role of p53 in determining sensitivity to radiotherapy. Nature Review Cancer, 3, 117-129. https://doi.org/10.1038/nrc992

Hagiwara, Y., Oike, T., Niimi, A., Yamauchi, M., Sato, H., Limsirichaikul, S., Held, K. D., Nakano, T., & Shibata, A. (2019). Clustered DNA double-strand break formation and the repair pathway following heavy-ion irradiation. Journal of Radiation Research, 60, 69-79.  https://doi.org/10.1093/jrr/rry096

Huang, R. X., & Zhou, P. K. (2020). DNA damage response signaling pathways and targets for radiotherapy sensitization in cancer. Signal Transduction and Target Therapy, 5, 60.  https://doi.org/10.1038/s41392-020-0150-x

Huang, Y., Liu, N., Liu, J., Liu, Y., Zhang, C., Long, S., Luo, G., Zhang, L., &Zhang, Y. (2019). Mutant p53 drives cancer chemotherapy resistance due to loss of function on activating transcription of PUMA. Cell Cycle, 18, 3442-3455.  https://doi.org/10.1080/15384101.2019.1688951

Kalbasi, A., & Ribas, A. (2020). Tumour-intrinsic resistance to immune checkpoint blockade. Nature Review Immunology, 20, 25-39. https://doi.org/10.1038/s41577-019-0218-4

Kerr, W. G., & Chisholm, J.D. (2019). The Next Generation of Immunotherapy for Cancer: Small Molecules Could Make Big Waves. Journal of Immunology, 202, 11-19.  https://doi.org/10.4049/jimmunol.1800991

Kong, X., Yu, D., Wang, Z., & Li, S. (2021). Relationship between p53 status and the bioeffect of ionizing radiation. Oncology Letter, 22, 661. https://doi.org/10.3892/ol.2021.12922

McLaughlin, M., Patin, E. C., Pedersen, M., Wilkins, A., Dillon, M.T ., Melcher, A. A., & Harrington, K.J. (2020). Inflammatory microenvironment remodelling by tumour cells after radiotherapy. Nature Review Cancer, 20, 203-217. https://doi.org/10.1038/s41568-020-0246-1

Qiu, Y., Hu, X., Zeng, X., & Wang, H. (2022). Triple kill: DDR inhibitors, radiotherapy and immunotherapy leave cancer cells with no escape. Acta Biochimica et Biophysica Sinica (Shanghai), 54, 1569-1576. https://doi.org/10.3724/abbs.2022153

Rodriguez-Ruiz, M. E., Vanpouille-Box, C., Melero, I., Formenti, S. C., & Demaria, S. (2018). Immunological Mechanisms Responsible for Radiation-Induced Abscopal Effect. Trends Immunology, 39, 644-655. https://doi.org/10.1016/j.it.2018.06.001

Shirayoshi, Y., Burke, P. A., Appella, E., & Ozato, K. (1988). Interferon-induced transcription of a major histocompatibility class I gene accompanies binding of inducible nuclear factors to the interferon consensus sequence. The Proceedings of the National Academy of Sciences, 85, 5884-5888. https://doi.org/10.1073/pnas.85.16.5884

Thangavelu, L., Altamimi, A. S. A., Ghaboura, N., Babu, M. A., Roopashree, R., Sharma, P., Pal, P., Choudhary, C., Prasad, G. V. S., Sinha, A., Balaraman, A. K., & Rawat, S. (2024). Targeting the p53-p21 axis in liver cancer: Linking cellular senescence to tumor suppression and progression. Pathology Research and Practice, 263, 155652. https://doi.org/10.1016/j.prp.2024.155652

Wang, J., Liu, W., Zhang, L., & Zhang, J. (2023). Targeting mutant p53 stabilization for cancer therapy. Frontiers in Pharmacology, 14, 1215995.  https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1215995

Wang, J., Thomas, H. R., Li, Z., Yeo, N. C. F., Scott, H. E., Dang, N., Hossain, M. I., Andrabi, S. A., & Parant, J. M. (2021). Puma, noxa, p53, and p63 differentially mediate stress pathway induced apoptosis. Cell Death & Disease, 12, 659. https://doi.org/10.1038/s41419-021-03902-6

Windbichler, G. H., Hausmaninger, H., Stummvoll, W., Graf, A. H., Kainz, C., Lahodny, J., Denison, U., Muller-Holzner, E., & Marth, C. (2000). Interferon-gamma in the first-line therapy of ovarian cancer: a randomized phase III trial. Breast Journal of Cancer, 82, 1138-1144. https://doi.org/10.1054/bjoc.1999.1053

Zhou, F. (2009). Molecular mechanisms of IFN-gamma to up-regulate MHC class I antigen processing and presentation. International Reviews of Immunology, 28, 239-260.  https://doi.org/10.1080/08830180902978120

「輻射+化學」：質子治療的輻射化學機轉與模擬探索：

從能量沉積到奈米尺度自由基反應

卓奕均

長庚大學 放射醫學研究中心
Email: iccho@mail.cgu.edu.tw

摘要：質子治療因具備獨特的深度劑量分佈特性，能將高劑量精準集中於腫瘤區域，同時有效降低正常組織的輻射暴露，已成為國內放射腫瘤治療的重要技術之一。本文深入探討質子束進入生物體後所引發的一系列輻射化學反應過程，起始於皮秒等級的能量沉積與游離事件，進而引發水分子輻射分解，產生如氫氧離子（·OH）與水合電子（e⁻aq）等具生物活性的自由基，最終導致DNA結構損傷。相較於傳統光子射束，質子屬於中高線性能量轉移（LET）粒子，所誘發的自由基密度更高、擴散範圍更集中，因此具更強的生物破壞能力。文中亦介紹金奈米粒子於質子治療中對自由基生成與傳遞路徑的調控潛力，並指出模擬工具如Geant4-DNA在跨尺度建構放射化學反應模型方面的重要價值，有助於提升我們對奈米尺度放射效應的理解。

• 前言

自2015年臺灣首座臨床質子治療設施啟用以來，國內在粒子治療領域的發展迅速進展，迄今已成為全球質子治療密度最高的地區之一。事實上，臺灣早在1990年代即展開質子治療技術的政策規劃與可行性評估，但直至21世紀第二個十年，方正式邁入臨床應用階段。2015年，林口長庚紀念醫院率先設立國內第一座質子治療中心，標誌臺灣質子治療臨床時代的開啟。隨後，北、中、南部多家醫學中心陸續投入設置與營運，逐步建構出區域均衡的粒子治療網絡。截至2023年底，衛生福利部已核准15家醫療機構設置粒子治療中心，涵蓋22間質子治療室與8間重粒子治療室。若全數投入運轉，臺灣將達到平均每150萬人即擁有一座粒子治療中心的水準，位居世界之首。

質子治療的概念最早可追溯至1946年，當時美國物理學家Wilson 在《Radiology》期刊中首次提出，質子射束獨特的深度劑量分布特性，能在腫瘤內集中沉積能量、同時最大限度地保護周邊正常組織，此即為今日臨床應用所倚賴的「布拉格峰（Bragg peak）」原理 (Wilson, 1946)。然而，受限於當時加速器技術的可近性與成本，能產生高能質子束的設施多集中於國家級高能物理實驗室，使這項構想在相當長的時間內僅止於理論層面。質子治療的首次臨床應用始於1954年，美國加州勞倫斯柏克萊實驗室（Lawrence Berkeley Laboratory）以340 MeV質子束進行腦下垂體照射，用於治療26位乳癌患者 (Lawrence, 1957; Tobias et al., 1955)。該計畫由 Tobias 與 Lawrence 領導，開啟了質子應用於人體放射治療的先河。儘管早期治療目標並非腫瘤本體，而是透過內分泌調控來間接干預腫瘤進展，但其技術與生物學基礎為後續發展奠定了關鍵起點。真正促成質子治療由實驗走向臨床的關鍵轉折，發生於1990年。當年，美國加州 Loma Linda University Medical Center 建立全球首座設於醫院內、專為腫瘤放射治療設計的質子治療中心，標誌質子治療進入制度化與常規臨床應用的新紀元(Slater et al., 1992)。此後，日本筑波大學、德國海德堡離子治療中心（HIT）、瑞士 Paul Scherrer Institute 等地也陸續設置臨床質子設施，推動質子治療由實驗走向成熟應用。進入21世紀，質子治療技術持續精進，不僅加速器設備更為小型化，亦整合多方向旋轉機械臂（gantry）、影像導引系統（IGRT）、以及強度調控質子治療技術（IMPT），使其逐漸成為實用且可規模化部署的癌症治療選項。根據 Particle Therapy Co-Operative Group（PTCOG）統計，截至2023年，全球已有超過120座質子治療中心投入營運，累計治療人次已超過35萬人(Particle Therapy Co-Operative Group (PTCOG), 2025)。

• 質子治療的物理劑量沉積機制

質子治療最具代表性的物理優勢，在於其獨特的深度劑量分布特性。與傳統 X 光（光子）治療所呈現的指數式能量衰減不同，質子束在穿透物質（如人體組織）時，其能量沉積曲線具明顯的非線性特徵，並在射程終點產生一個尖銳的布拉格峰（Bragg Peak）。此現象代表質子於穿透初期僅緩慢損失能量，當其速度逐漸降低至接近終點時，單位距離內的能量沉積（即線性能量轉移，Linear Energy Transfer, LET）急劇上升，並於峰值後迅速降至接近零。這項特性使質子治療得以在腫瘤區域精準釋放高劑量，同時有效降低對周圍正常組織的輻射暴露，實現「高劑量集中、低劑量保護」的理想治療目標。臨床上，為因應腫瘤體積與形狀的複雜性，常透過調整質子束的初始能量，並重疊多個布拉格峰（形成展寬布拉格峰，Spread-Out Bragg Peak, SOBP），以覆蓋整個腫瘤範圍，進而提供均勻且可精確控制的劑量分布，如圖1所示。

圖1 質子與光子射束於水中之劑量沉積曲線。藍色曲線為單一能量質子射束所形成之布拉格峰（Bragg Peak），橘色虛線則為臨床常用多重能量質子射束所形成之拓展布拉格峰（Spread-Out Bragg Peak, SOBP），灰色曲線則代表光子射束於水中呈現的能量沉積分布，具有典型的指數衰減特性。

質子與物質之庫倫力交互作用可依撞擊參數（impact parameter, b）與原子半徑（a）之關係，概略分為三類，如圖2所示。當質子自原子遠距穿越時，會以庫倫場微幅擾動整個原子，造成原子激發、變形，或使價電子游離。此類作用每次轉移的能量極少（僅數電子伏特），但發生頻率極高，佔總交互作用數的絕大多數，亦約貢獻一半的總能量沉積。在凝聚態物質中，軟碰撞同時也引發極化效應（polarization effect），進一步影響能量耗散。若條件允許，部分能量將以契忍可夫輻射(Cherenkov radiation)的形式被釋放，其雖在放射物理中的能量占比極低，卻在粒子偵測應用上具實質價值。當質子與原子電子距離接近時，其交互作用會轉變為近距離的硬碰撞，電子將被帶出原子外並形成高動能的 δ 射線。這些 δ 射線擁有足夠能量可在不同路徑上再次引發游離作用，對周圍組織造成進一步的微觀破壞。這些被擊出的電子軌跡稱為副軌跡（spur），與主質子軌跡呈發散狀。若電子來源為內層軌域，其游離會伴隨特徵 X 射線與歐傑電子的釋放，導致能量於更廣範圍內分佈 (Attix, 1986)。這些現象強調了游離在放射損傷形成中所扮演的連鎖角色，不僅限於主粒子直接作用之範疇。當質子進一步接近原子核，其交互作用將以核子層級為主。與電子不同，質子具有較大質量且不易受到劇烈偏折，因此其與原子核之間的庫倫散射多為小角度偏折。雖然大多數情況下仍屬彈性散射，但當質子具有足夠高的動能（如超過100 MeV）時，也可能發生非彈性的核反應，進而產生次級中子、質子或其他核碎片。這些反應不僅可能改變局部劑量分布，也可能對遠端組織造成次級輻射效應。然而在一般臨床能量條件下，此類反應機率較低，其對總體能量沉積之貢獻相對有限。前述物理層級交互作用是在10⁻¹⁵至10⁻¹²秒內發生，然而質子束與物質的能量轉移並未止於初步的游離與激發。這些高速事件所留下的自由電子、離子與激發分子，將引發一連串時間尺度更長的後續化學反應。從10⁻¹²秒開始進入化學作用階段，反應介質（主要為水）中的自由基生成、再結合與擴散反應成為輻射損傷演化的重要關鍵，最終導致可觀測的生物效應。

圖2 質子與物質交互作用之示意圖。(A) 當質子的撞擊參數（b）遠大於原子半徑（a）時，屬於遠距離軟碰撞。此時質子僅對原子造成微幅擾動，可導致原子激發或輕微游離。(B) 當質子接近原子電子，產生近距離硬碰撞，電子可能被強烈擊出，形成高動能的 δ 射線。(C) 當質子進一步靠近原子核，除可能引發中子（n）逸出與回跳核子的產生外，亦可能因原子核由激發態返回基態時放射出加馬射線（γ-ray）。

• 質子治療中的水輻射分解機制與自由基動力學

當質子束進入細胞並在水分子中沉積能量後，約從 10⁻¹² 秒起，將觸發一連串水輻射分解反應（water radiolysis）。在初期階段，水分子受到游離與激發，產生高度反應性的中間產物，包括水合電子（e⁻aq）、氫氧自由基（·OH）、氫自由基（·H）及如過氧化氫（H₂O₂）等分子。這些物種會進一步經由再結合、轉化或與生物大分子作用，對細胞中的 DNA、蛋白質與脂質造成間接損傷 ( International Atomic Energy Agency, 1996; Spinks & Woods, 1990)。

細胞含水量高達約 80%，使得水成為輻射能量作用的主要靶標。當水分子吸收能量被輻射游離後，其游離反應可表示為：H₂O ⟶ H₂O⁺，其中的 H₂O⁺ 為離子自由基（ion radical），其特徵為外層軌域具有未成對電子，具有極高的反應性。會在數十飛秒(fs)內與鄰近水分子產生質子轉移與次級反應，進入放射化學階段(Jay-Gerin & Ferradini, 2000)。質子所誘發的放射化學反應進入後續階段時，e⁻aq、·OH 與 ·H 等粒子會在極短時間內迅速形成，並在擴散與反應過程中轉化為較穩定的分子產物，如 H₂O₂、H₂ 與 O₂等。水輻射分解的產物如表1及圖3所示，同時這些產物的生成動力學亦受到氧張力、pH 值、溶質濃度與劑量率等環境因子的影響(LaVerne & Pimblott, 1991)。在這些中間產物中，氫氧自由基（·OH）被視為生物活性最強的自由基，其具備高度游離能力與足夠長的存留時間，可擴散至 DNA 等關鍵結構，誘發分子層級的損傷(Halliwell et al., 2021; Kusumoto et al., 2021)。這些經由自由基所造成的損傷，屬於所謂的間接作用（indirect action），亦即輻射能量並非直接作用於目標生物分子，而是透過化學介質—自由基—傳遞其破壞力。根據實驗觀察，在哺乳類細胞中，約三分之二的低線性能量轉移（low-LET）輻射所致 DNA 損傷，是由 ·OH 所引起(Burns & Sims, 1981; Sage & Shikazono, 2017)。自由基清除劑的使用可顯著抑制這類輻射效應，進一步驗證了自由基在低 LET 輻射損傷中的關鍵角色。此機制與輻射直接撞擊目標分子所引起的直接作用（direct action）有所不同。間接作用亦可透過化學方式進行調控，如使用防護劑或增敏劑以干預自由基生成與反應途徑，這在氧化壓力與細胞信號傳導研究中具有高度應用潛力(Halliwell & Gutteridge, 2015; LaVerne & Pimblott, 1991; Spinks & Woods, 1990)。

表1 水輻射分解的產物及其反應時間軸(修改自Shcherbakov, 2022)

與低 LET 輻射相比，質子屬於中至高 LET 射束，其在微觀尺度上產生更密集的游離事件。這使得 ·OH 與 e⁻aq 等活性物種呈現空間上的高濃度聚集，降低了其與其他分子（如 DNA）間的擴散距離，增加了造成不可逆生物大分子損傷的機率。同時，高 LET 輻射傾向產生較多氧化性產物（·OH、H₂O₂），而還原性物種（e⁻aq、·H）所占比例相對較低，導致整體氧化壓力上升(Smith et al., 2021)。這些差異顯示，高 LET 質子束在化學劑量沉積與生物效應方面具有與低 LET 輻射顯著不同的行為特徵。對此類反應動力學的掌握，不僅有助於優化質子治療的劑量分佈與反應預測，更揭示了高 LET 射束在提升治療效益與精準性方面的潛力與挑戰。

圖3 水輻射分解的過程及其產物(修改自Le Caër, 2011)

• 金奈米粒子對輻射化學的影響

金奈米粒子（gold nanoparticles, GNPs）近年在放射治療中備受矚目，除了在 X 光照射下展現顯著的物理增敏效應，其對於輻射誘發水輻射分解與自由基反應路徑的調變能力也逐漸成為研究重點。在低能量輻射（如 keV X 射線）中，GNPs 可因高原子序（Z=79）引發光電效應與二次電子激發，提升局部能量沉積；然而，在質子與碳離子等高 LET 射束中，儘管傳統劑量增強比（Dose Enhancement Ratio, DER）變化不大，GNPs 仍可藉由改變周遭的自由基濃度與空間分佈，對放射化學層級之產物產生影響(Peukert, Kempson, Douglass, & Bezak, 2018)。水輻射分解反應為質子治療中最核心的化學機轉之一，當粒子束與水分子交互作用後，會迅速產生游離與激發態物種，進而產生水合電子（e⁻aq）、氫氧自由基（·OH）、氫自由基（·H）與過氧化氫（H₂O₂）等中間產物。當這些化學物質存在於 GNPs 周圍的奈米尺度空間時，其動力行為模式會受到 GNPs 表面物理屏蔽、表面電荷與化學催化特性影響。例如，GNP 表面可吸附水合電子或催化其與氧反應形成超氧陰離子（O₂⁻·），亦可能加速氫氧自由基的重組或轉化，進一步改變自由基壽命與反應範圍，如圖4所示(Shcherbakov, 2022)。這些自由基行為的改變已可透過 Geant4-DNA 與 TOPAS-nBio 所整合的模擬架構進行建模。Rudek 等人利用 TOPAS-nBio 搭配 Geant4-DNA 模組模擬不同 GNP 大小、濃度與聚集狀態下，自由基（特別是 ·OH）生成與時序行為。他們發現，在質子照射下，GNP 雖對總吸收劑量的增幅有限（DER ~1.01），但對自由基濃度可造成高達 23% 的差異；尤其小粒徑（2 nm）GNP 所產生的自由基反應量是大粒徑（50 nm）GNP 的 46 倍。模擬亦顯示，當 GNP 聚集成團簇時，表面可接觸自由基的面積下降，導致整體自由基反應性降低約 3–4 倍，顯示 GNP 分散狀態對化學微環境極為敏感(Rudek et al., 2019)。更進一步地，Shcherbakov於博士論文中透過實驗系統地分析金奈米粒子在水溶液中對自由基動力學的催化效應，指出金表面可促進自由基氧化反應，並對 ESR（電子自旋共振）與螢光探針的檢測結果產生非預期干擾。例如，GNP 可催化 α-hydroxyisopropyl radical氧化為acetone，或與常用自由基探針（如 APF、HPF）直接反應，影響自由基的實驗定量，這對於傳統使用自由基清除劑或偵測分子來估算放射化學效應的實驗設計帶來挑戰(Shcherbakov, 2022)。

圖4 金奈米粒子參與下之放射化學反應機制示意圖。質子輻射與水分子作用產生初級自由基（如·OH）與水合電子（e⁻aq），並進一步生成過氧化氫（H₂O₂）等次級產物。圖中顯示金奈米粒子（GNP）可吸附自由電子並催化自由基反應，調變其生成速率與擴散行為，影響整體活性氧物種（ROS）平衡。這些自由基可能與 DNA 分子發生氧化反應，導致結構損傷。

• 從粒子傳輸到生物效應建模：Geant4 與 Geant4-DNA

然而，若要具體而可視化地研究輻射與水分子之間的交互作用，進一步探討自由基的產生、擴散，以及最終對生物分子造成的作用，則需仰賴電腦模擬技術的輔助與導入。Geant4（Geometry and Tracking）是一套建立於蒙地卡羅方法之上的開源粒子傳輸模擬平台，最初由歐洲核子研究中心（CERN）所主導開發，其設計目標在於支援高能物理實驗中複雜探測器幾何與粒子交互作用過程的模擬。隨著計算能力的進步與應用範疇的拓展，Geant4 已被廣泛應用於醫學物理與輻射治療等生物醫學領域，並逐漸發展成為不可或缺的模擬工具之一 (Geant4_Collaboration, 2018)。Geant4 採取高度模組化的程式架構，能夠模擬多種帶電與中性粒子，如電子、質子、中子與重離子，在任意三維幾何物質中的交互過程，涵蓋的能量範圍從電子伏特（eV）至兆電子伏特（TeV）以上。其模擬結果可輸出如能量沉積（energy deposition）、劑量分佈、粒子射程、次級粒子產生機率與路徑等多項重要參數。在放射治療與放射生物學的應用中，Geant4 不僅能進行巨觀劑量分佈模擬，也可建構治療裝置的三維模型、模擬質子或重離子束在不同材料中的傳輸軌跡與遮蔽效果，甚至可延伸應用至核醫影像模擬與儀器校正等用途。

然而，傳統 Geant4 所能模擬的主要仍是粒子與物質在「物理層級」上的交互過程，包括激發、游離與散射等事件的發生位置與能量沉積。但實際上，這些物理交互作用後所留下的高能電子、激發分子與游離物種，會進一步引發時間尺度更長、反應鏈更複雜的化學與生物效應，例如水輻解產生自由基、自由基擴散與再結合、DNA 分子的損傷與修復等。傳統 Geant4 雖可精準模擬初始游離事件，卻無法涵蓋後續的放射化學與生物反應。為了彌補這一模擬落差，Geant4 開發團隊自 2007 年起推出專為模擬低能輻射與生物介質交互作用的擴充模組，Geant4-DNA。該模組設計目標在於建構自物理事件至化學與分子層級反應的多階模擬架構，特別適用於模擬低能粒子（通常 <10 MeV）在液態水或細胞內環境中的作用機制(Incerti et al., 2010, 2016; Meylan et al., 2017)。

Geant4-DNA 的模擬架構由三個相互銜接的階段組成。第一階段為物理階段（physical stage），主要模擬粒子在小於10-15秒間與水分子所發生的激發與游離作用，包括產生自由電子與離子對、激發態水分子與其他初級反應物，如 H₂O⁺ 與低能電子（e⁻）。此階段確立所有反應事件的三維位置、能量與時間資訊，作為後續模擬的空間與動力學起始條件。第二階段為物理-化學階段（physico-chemical stage），涵蓋約 10-15秒至 10-12 秒間的反應過程，模擬初級物種（如 H₂O⁺）的質子轉移、電子捕捉與轉化反應，進一步產生水合電子（e⁻aq）、氫自由基（·H）、氫氧自由基（·OH）等高度反應性自由基。此階段也是輻射化學中自由基生成效率（G 值）與早期空間分佈的關鍵期。第三階段為化學階段（chemical stage），其模擬時間可延伸至10-6秒，主要處理自由基之間的再結合、擴散，以及與 DNA之間的反應。Geant4-DNA 提供完整的反應速率常數、碰撞截距與分子間作用範圍參數設定，使用者可根據模擬目標調整反應模型以模擬不同氧張力、pH 或溶質濃度條件下的化學反應路徑與產物分佈，如圖5所示。

圖5 Geant4-DNA 模擬 1 MeV 質子入射對 DNA 造成影響之示意圖。圖中藍色線條代表入射質子的軌跡，黃色點顯示能量沉積的位置，而紅色線條則為因碰撞而產生的電子軌跡。

此外，Geant4-DNA 模組亦支援多種 DNA 分子模型，可匯入參數化 B-form 雙股螺旋、染色質結構或核內分佈模型，並可追蹤自由基與 DNA 分子中不同原子間的交互作用，以判斷是否造成單股斷裂（single-strand break, SSB）或雙股斷裂（double-strand break, DSB）。模擬結果可進一步與實驗資料，如 γ-H2AX foci 分布，進行比較，以驗證模擬準確性或評估防護劑與增敏劑對損傷型態的調控效果。隨著模擬技術整合與交叉應用的發展，Geant4-DNA 已廣泛應用於質子與碳離子治療中自由基生成熱點分布建模、輻射化學反應分析、奈米增敏粒子的模擬評估、以及複合治療方案（如同步增敏與免疫調節）設計等新興應用。其亞奈米級的空間分辨率與時間尺度解析力，賦予研究者在多尺度模擬中銜接物理事件與最終生物效應的能力，亦成為促進個別化、機轉導向放射治療設計的重要工具與平台。

• 結論

自質子治療概念問世以來，其優勢在於獨特的物理劑量分布特性，極大限度地減少對周圍正常組織的傷害。因此，它長期被視為放射腫瘤學中最具發展潛力的治療選項之一。隨著臨床應用技術日益成熟，研究也逐步深入質子束於體內能量沉積後所引發的一連串化學與生物效應，包括水輻射分解、自由基的生成與擴散，以及 DNA 分子的損傷機轉。這些現象揭示，質子治療的效益並非僅止於物理劑量控制，而是建立在一套橫跨時間與空間、多尺度耦合的動態反應鏈上。在此背景下，模擬工具如 Geant4 及其延伸模組 Geant4-DNA 提供了跨越物理、化學乃至分子生物層級的模擬能力，使我們能夠具體描繪游離事件發生的時序與自由基分布的空間結構，並進一步預測這些化學種與生物大分子間的互動結果。這些模擬平台的價值已不限於理論分析，更成為開發新型治療策略、評估奈米級增敏劑（如金奈米粒子）效應，以及設計個別化放療計畫的核心工具。面對未來，質子治療的深化與精準化將有賴於我們對化學微環境的演化、自由基的傳遞行為，以及分子損傷與修復動態的更深入理解。這不僅仰賴實驗手段的進化，更需跨領域模擬模型的整合與優化，讓治療設計從「劑量分佈」進化為「效應導向」，真正實現個體化精準粒子治療的願景。

• 參考資料

Attix, F. H. (1986). Charged-particle interactions in matter. In Introduction to radiological physics and radiation dosimetry (pp. 160–202). John Wiley & Sons.

Burns, W. G., & Sims, H. E. (1981). Effect of radiation type in water radiolysis. Journal of the Chemical Society, Faraday Transactions 1: Physical Chemistry in Condensed Phases, 77(11), 2803-2813. https://doi.org/10.1039/F19817702803

Geant4_Collaboration. (2018). Geant4 10.4.2 Release Notes. Retrieved from https://geant4.web.cern.ch/download/10.4.2.html

Halliwell, B., Adhikary, A., Dingfelder, M., & Dizdaroglu, M. (2021). Hydroxyl radical is a significant player in oxidative DNA damage in vivo. Chemical Society Reviews, 50(15), 8355-8360. https://doi.org/10.1039/D1CS00044F

Halliwell, B., & Gutteridge, J. M. (2015). Free radicals in biology and medicine. Oxford university press.

Incerti, S., Baldacchino, G., Bernal, M., Capra, R., Champion, C., Francis, Z., . . . Zacharatou, C. (2010). The EANT4-DNA Project. International Journal of Modeling, Simulation, and Scientific Computing, 01(02), 157-178. https://doi.org/10.1142/S1793962310000122

Incerti, S., Douglass, M., Penfold, S., Guatelli, S., & Bezak, E. (2016). Review of Geant4-DNA applications for micro and nanoscale simulations. Physica Medica: European Journal of Medical Physics, 32(10), 1187-1200. https://doi.org/10.1016/j.ejmp.2016.09.007

International Atomic Energy Agency (1996). Advanced Radiation Chemistry Research: Current Status. Vienna: International Atomic Energy Agency.

Jay-Gerin, J.-P., & Ferradini, C. (2000). A new estimate of the ⋅OH radical yield at early times in the radiolysis of liquid water. Chemical Physics Letters, 317(3), 388-391. https://doi.org/10.1016/S0009-2614(99)01397-4

Kusumoto, T., Ogawara, R., Igawa, K., Baba, K., Konishi, T., Furusawa, Y., & Kodaira, S. (2021). Scaling parameter of the lethal effect of mammalian cells based on radiation-induced OH radicals: effectiveness of direct action in radiation therapy. Journal of Radiation Research, 62(1), 86-93. https://doi.org/10.1093/jrr/rraa108

LaVerne, J. A., & Pimblott, S. M. (1991). Scavenger and time dependences of radicals and molecular products in the electron radiolysis of water: examination of experiments and models. The Journal of Physical Chemistry, 95(8), 3196-3206. https://doi.org/10.1021/j100161a044

Lawrence, J. H. (1957). Proton irradiation of the pituitary. Cancer, 10(4), 795-798. https://doi.org/10.1002/1097-0142(195707/08)10:4<795::AID-CNCR2820100426>3.0.CO;2-B

Le Caër, S. (2011). Water Radiolysis: Influence of Oxide Surfaces on H2 Production under Ionizing Radiation. Water, 3(1), 235-253. Retrieved from https://www.mdpi.com/2073-4441/3/1/235

Meylan, S., Incerti, S., Karamitros, M., Tang, N., Bueno, M., Clairand, I., & Villagrasa, C. (2017). Simulation of early DNA damage after the irradiation of a fibroblast cell nucleus using Geant4-DNA. Scientific Reports, 7(1), 11923. https://doi.org/10.1038/s41598-017-11851-4

Particle Therapy Co-Operative Group (PTCOG)(2025). Particle Therapy Co-Operative Group: An organisation for those interested in proton, light ion and heavy charged particle radiotherap Retrieved from https://www.ptcog.site/

Peukert, D., Kempson, I., Douglass, M., & Bezak, E. (2018). Metallic nanoparticle radiosensitisation of ion radiotherapy: A review. Physica Medica: European Journal of Medical Physics, 47, 121-128. https://doi.org/10.1016/j.ejmp.2018.03.004

Rudek, B., McNamara, A., Ramos-Méndez, J., Byrne, H., Kuncic, Z., & Schuemann, J. (2019). Radio-enhancement by gold nanoparticles and their impact on water radiolysis for x-ray, proton and carbon-ion beams. Physics in Medicine & Biology, 64(17), 175005. https://doi.org/10.1016/j.radphyschem.2025.112637

Sage, E., & Shikazono, N. (2017). Radiation-induced clustered DNA lesions: Repair and mutagenesis. Free Radical Biology and Medicine, 107, 125-135. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.12.008

Shcherbakov, V. (2022). Chemistry of gold nanoparticles radiosensitizing effect. Université Paris-Saclay. Retrieved from https://theses.hal.science/tel-03793338

Slater, J. M., Archambeau, J. O., Miller, D. W., Notarus, M. I., Preston, W., & Slater, J. D. (1992). The proton treatment center at Loma Linda University Medical Center: rationale for and description of its development. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 22(2), 383-389. https://doi.org/10.1016/0360-3016(92)90058-P

Smith, M., Pimblott, S. M., & LaVerne, J. A. (2021). Hydroxyl radical yields in the heavy ion radiolysis of water. Radiation Physics and Chemistry, 188, 109629. https://doi.org/10.1016/j.radphyschem.2021.109629

Spinks, J. W. T., & Woods, R. J. (1990). An Introduction to Radiation Chemistry: Wiley.

Tobias, C. A., Roberts, J. E., Lawrence, J. H., Low-Beer, B. V. A., Anger, H. O., Born, J. L., . . . Huggins, C. (1955). Irradiation hypophysectomy and related studies using 340-mev protons and 190-mev deuterons. Retrieved from https://escholarship.org/uc/item/5329g45f

Wilson, R. R. (1946). Radiological use of fast protons. Radiology, 47(5), 487-491. https://doi.org/10.1148/47.5.487

「輻射+化學」：個人化精準質子治療新視野：

從物理影像到在線生物影像導引

詹美齡

長庚大學 放射醫學研究中心
Email: mljan@mail.cgu.edu.tw

摘要：相較於傳統依賴物理影像提供幾何資訊作為適應性放射治療的參考，先進的在線生物影像開啟了質子/重粒子治療嶄新的視野。透過分次治療過程中即時取得的生物影像資訊，可掌握腫瘤對輻射的反應，進而調整治療策略，實現更精準且個人化的治療優化。 不同於傳統需注射顯影劑的分子影像，在線生物影像訊號來源為質子或重粒子治療過程中自然產生的正子發射核，由於無需額外注射顯影劑，該技術特別適合應用於治療期間的即時動態造影。目前，應用於導引質子／重粒子治療的在線生物影像技術仍處於臨床前研究階段。本文將介紹先進在線生物影像技術及其導引適應性質子/重粒子治療的應用前景、該技術所面臨的挑戰、國際研發現況、本實驗室在質子治療領域的最新研究進展，以及未來趨勢展望等。

• 前言

放射治療是用高能量的輻射線來殺死癌細胞或抑制癌細胞生長的一種治療方法。它是癌症治療中很重要的一種方式，常常跟手術、化學治療一起搭配使用。放射治療是給予腫瘤一定的輻射能量，以直接或間接方式造成細胞傷害，引起後續的生物效應。放射治療的核心目標是精準地將足夠高的輻射劑量照射於腫瘤上，最大限度地消滅癌細胞以達到治療效果；同時，在治療過程中，限制正常器官所承受的輻射量，最大程度保護周圍正常組織與重要器官，降低副作用。因此，放射治療仰賴非侵入式的影像技術，例如電腦斷層掃描（Computed Tomography, CT）或是磁振造影（Magnetic Resonance Imaging, MRI），來精確定位並制定治療計劃。

現行的放射治療設計主要藉由影像提供的實體腫瘤位置與體積GTV (gross tumor volume）為基礎(ICRU report 62)，考慮腫瘤及腫瘤可能侵犯的範圍(在影像看不到的腫瘤細胞微小擴散部分)，進一步擴大成臨床靶區（Clinical Target Volume, CTV）。再進一步考量治療過程中病人器官運動(例如呼吸、尺寸與形狀變化)及病人擺位或治療儀器設備誤差等，於CTV外加上適當緩衝區域，形成計畫靶區PTV（planning target volume，PTV），以確保放射劑量能完整覆蓋腫瘤目標。上述GTV、CTV和PTV間的關係如圖1所示。根據現有放射治療常規，治療計劃處方劑量著重於對PTV的完整包覆度、劑量均勻度與危急器官保護能力。在此所謂的劑量均勻度，是期望PTV內的處方劑量分佈均勻，保證靶區接受足夠劑量的照射，避免有過高（熱點）或不足（冷點）劑量的出現，以確保治療效果並減少副作用。 由於上述需求，現階段使用的影像技術以提供物理資訊(例如腫瘤位置、體積大小等)為主。

由影像GTV往外擴的CTV和PTV範圍是根據患者的群體統計數據及臨床經驗設定的，在PTV、CTV範圍於治療期間不改變的假設下，治療前制定的治療計劃可以在整個治療過程沿用。但如若實際考量每個病患對治療的反應，則應根據病患的個體差異做調整。治療計劃的CTV和PTV是依據治療前的腫瘤大小及其在病患體內的位置、病人體型等而設計，但隨著治療過程的演變，在治療期間預期接受治療的靶區可能已經變形到原定PTV範圍以外；或是因腫瘤的消融使得原定PTV照射範圍太大，造成正常器官受到高劑量傷害。而影像導引放射治療(image-guided radiation therapy, IGRT)在治療期間監測腫瘤體積或位置的GTV變化，使CTV和PTV可根據每位患者腫瘤對輻射的響應情況做不同因應，以提升放射治療的精準度。這種根據患者實際照射情況，在腫瘤與正常組織的外形體積，甚至體型等的變化，可能對原本治療計劃的劑量分佈產生不可忽視的影響時，即因應進行治療計劃調整，以使輻射能更精準照射於腫瘤內，以增加腫瘤控制率並降低正常組織的副作用，此稱為適應性放射治療(adaptive radiotherapy)。

圖1 放射治療的靶區定義(引自ICRU report 62)

目前臨床常規IGRT以提供物理資訊的解剖性影像儀器為主。採用MV級或KV級的錐形射束cone-beam CT (CBCT)最為常見。然而，CBCT因有增加額外的輻射劑量，以及軟組織分辨解析度低(不易分辨腫瘤和正常組織，尤其是神經、肌肉等軟組織的結構)等缺點，因此MRI影像導引放射治療在近期亦見應用於臨床實務中。MRI因具有較CBCT較佳的軟組織分辨能力，在IGRT應用上具有精準擺位、靶區運動管理、無額外游離輻射劑量等優點。不過MRI有掃描需時長，可能影響醫院每日治療病患流通量的缺點。

• 生物影像導引個人化適應性放射治療

隨著精準醫學(precision medicine)、個人化醫療(personalized medicine)的蓬勃發展，放射治療也步入了精準放療時代。無論是新興質子/重粒子治療，還是傳統的光子治療，如何精準掌握治療靶區的劑量、提升腫瘤控制率，始終是放射治療領域的重要研究課題。精準放療的實現有三個主要步驟：精準的腫瘤靶區識別、精準的治療計劃設計、以及精準的治療計劃實施，影像技術在在以上步驟的實施中有至關重要的作用。理想的適應性放射治療除考量治療期間每位患者腫瘤及周圍正常組織的物理性變化(腫瘤體積變化)外，也考慮患者對游離輻射的生物響應(biological response)，特別是腫瘤的缺氧(hypoxia)狀態，如圖2所示。

圖2 先進個人化適應性放射治療之流程。治療期間利用Bio-IGRT監測病患的治療反應(例如腫瘤缺氧狀態)，回饋作為調整劑量參考，以獲得最佳的治療成效(引自Gregoire et al., 2020)。

根據基礎放射生物學，給予腫瘤一定的輻射劑量，將以直接或間接方式造成細胞傷害並引起後續的生物效應。輻射照射引起的自由基與氧氣反應後產生更多不穩定的過氧化物(peroxide)與超氧化物(superoxide)將會對細胞中的 DNA、蛋白質等分子造成傷害。腫瘤在缺氧的環境下，由於缺乏足夠的分子氧參與自由基反應，相同劑量的輻射所誘導的氧化損傷相對減少，因此降低輻射對腫瘤細胞的殺傷效果。換言之，缺氧狀態下的腫瘤細胞對輻射治療的敏感度下降，產生所謂的「輻射抗性」(radioresistance）。因此，缺氧的腫瘤細胞往往需要更高的放射劑量，根據文獻，約為正常氧氣狀況下的2.5至3倍，才能達到相同的治療效果(Sorensen et al., 2020; Gerard et al., 2019)。以小鼠前列腺癌模型(TRAMP-C1腫瘤)研究為例，TRAMP-C1腫瘤在分次治療 2 至 3 週後，受照射腫瘤約產生10~15%的缺氧區域。這些區域因輻射照射造成血管崩解，所以幾乎沒有發現微血管存在，致含氧量較差。腫瘤在這種慢性缺氧狀態會吸引或促進巨噬細胞(TAMs)的聚集，這些巨噬細胞可能成為一個細胞激素的儲存區，進一步使腫瘤在缺氧與壞死的同時仍能再生長(Chen et al., 2009)。這些仍在增長的慢性缺氧狀態腫瘤，對輻射不敏感，因此可能使得腫瘤增長更為快速(Stieb et al., 2018)。這表示放射治療可能改變腫瘤內的血管結構或低氧微環境，進而使腫瘤的缺氧狀態惡化，導致輻射抗性上升。若仍採用原定的均勻劑量照射，可能造成局部劑量不足，增加腫瘤復發的風險。此時，根據缺氧區域的分佈局部調高腫瘤的輻射劑量，有助於維持治療效果並抑制腫瘤的再生潛力。這種結合可提供生物資訊的影像導引技術(biological image-guided radiotherapy, 以下簡稱為Bio-IGRT) 的先進適應性放射治療，將腫瘤生物異質性納入考量，針對腫瘤內生物靶區BTV（biological target volume），如圖3所示，進行局部劑量加強（boost），以實現個人化且更精準有效的治療。

圖3 先進放射治療納入BTV的考量(引自Beaton et al.,2019)

換言之，此時在PTV內的BTV部分會有較高的輻射劑量，此概念與現行臨床上強調PTV內劑量均勻分佈的做法有很大不同。

由於傳統以 CT 為基礎的解剖影像無法反映腫瘤內的血液供應、缺氧狀態及增殖活性等生物特性，Bio-IGRT 需要藉助分子影像技術，以非侵入性方式顯示與放射敏感性密切相關的生物標靶。透過這些技術，可標定腫瘤內部的生物學特徵（如缺氧區域）及其輻射敏感性分布，進而實現真正的個人化放射治療，最大程度地殺傷腫瘤細胞，同時保護正常組織。具有可提供生物資訊影像有核子醫學PET (positron emission tomography) 分子影像或功能性磁振造影（functional MRI, fMRI）等技術，其中透過注射缺氧顯影劑如 ¹⁸F-MISO (¹⁸F-Fluoromisonidazole)或⁶⁴Cu-ATSM (⁶⁴Cu-diacetyl-bis (N4-methylthiosemicarbazone)之 ¹⁸F-MISO-PET或⁶⁴Cu-ATSM-PET 造影是目前臨床研究上最常見的顯示腫瘤缺氧資訊的分子影像(Beaton et al.,2019; Chang et al., 2013; Thorwarth et al., 2007; Dalah et al., 2020)。

以圖4為例，(右)為現行藉由CT影像(物理影像)制定治療計劃所描繪的傳統CTV區域(紅色框線)；(左)為在放射治療前進行 ¹⁸F-MISO-PET/CT 檢查，透過 ¹⁸F-MISO-PET 分子影像結合 CT 解剖性影像可顯示腫瘤內的缺氧分佈，放射腫瘤醫生可根據此生物影像制定 BTV範圍並調整輻射劑量。然而放射治療採分次方式治療，整個完整療程往往長達一至數個月。在整個治療期間，如前文所述，腫瘤內缺氧區域分佈與缺氧程度可能會隨治療的過程而變化，因此只有在治療前僅一個時間點的腫瘤缺氧資訊是不夠的。所以先進的個人化精準放射治療的策略是在分次治療期間以在線經常性監視腫瘤內缺氧隨治療的變化，讓醫師在治療過程掌握腫瘤狀態並適時優化治療計劃。

圖4 左圖為放射治療前的¹⁸F-MISO-PET/CT缺氧影像(生物影像)及缺氧BTV區域(藍色框線)；右圖為藉由CT影像(物理影像)制定治療計劃所描繪的傳統CTV區域(紅色框線)及劑量分佈(引自Mohamed et al., 2017)

根據近年的Bio-IGRT研究，在放射治療期間在線(on-line)監測腫瘤內缺氧區域與程度的變化，對敏感性不同的靶區給予差別化的劑量照射，或是給予輻射增敏劑，可達到較佳的腫瘤控制率( Shen et al., 2020; Gregoire et al., 2020; Lapa et al., 2021)。在光子放射治療領域，現已有廠商發展結合直線加速器與生物影像造影儀器的fMRI-LINAC及PET/CT-LINAC機型(Gregoire et al., 2020; Shirvani et al., 2021)。礙於醫療技術於臨床實現需要冗長臨床試驗與上市驗證，目前臨床常規在線IGRT導引放射治療仍以監測腫瘤體積解剖學變化的CT影像為主，但展望未來利用在線Bio-IGRT於分次治療時經常性監視腫瘤內早期生物反應(如缺氧)的變化並進行生物影像導引之個人化適應性放射治療將是指日可待。不過在未來例行運作上，傳統光子治療利用核子醫學PET技術實現Bio-IGRT需要注意兩個問題，一是在每次掃描前配合核醫缺氧顯影劑如¹⁸F-FMISO注射病患體內並分布適當時間(通常是約 2–4 小時)後進行PET造影，故實際執行須注意光子治療排程與¹⁸F-FMISO藥物注射時間的相互搭配。二是核醫缺氧顯影劑會有增加額外輻射劑量的隱憂。所幸質子或重粒子治療的Bio-IGRT，因其有自發訊號源，病患無需注射¹⁸F-FMISO等核醫缺氧顯影劑，在例行實現上較無前述的兩個隱憂。

• 質子與重粒子治療的生物影像自發訊號源產生機制

有別於光子Bio-IGRT治療的PET分子影像需要注射¹⁸F-FMISO等核醫缺氧顯影劑作為正子訊號源，質子或重粒子治療達成Bio-IGRT分子影像的訊號源是自然產生的，無需另外注射核醫藥物。對於質子治療而言，這種自發訊號源是來自質子入射人體與組織或腫瘤作用自然產生的二次粒子。對於重粒子治療，則是利用入射人體後的重粒子射束(例如¹⁵O) 作為在線監測腫瘤生物資訊的訊號來源。無需額外注射核醫藥物，這對醫病而言，治療排程無需與核醫藥物體內分佈時間搭配，時間動線安排可較為順暢，且沒有額外輻射劑量問題，適合做為經常性分次治療的在線即時監測使用。以質子治療為例，質子入射患者體內自然產生可作為Bio-IGRT訊號源的加馬光子主要有兩種類型。當質子與人體組織原子核發生非彈性碰撞，如圖5之¹⁶O靶核為例，圖5(a)為¹⁶O靶核被激發至激態，在奈秒時間產生瞬發加馬光子(prompt gamma rays)。另一是¹⁶O靶核被質子撞擊碎片化(nuclear fragmentation)而產生¹⁵O正子發射核(positron-emitting nuclei)，如圖5(b)所示( Paganetti, 2017)。質子入射人體後產生的正子發射核主要是¹⁵O、¹¹C、¹³N等，如表1所列。這些正子發射核衰變產生的正子(positron)與周圍組織中的電子互毀生成正子互毀加馬光子(positron-annihilation gamma rays)。

圖5 質子入射人體與體內組織原子核作用(以¹⁶O為例)，自然產生可作為Bio-IGRT訊號源的兩種加馬光子類型；(a)瞬發加馬光子，以及(b)正子互毀加馬光子的產生機制 (引自Paganetti, 2017)

以圖5(b)為例，質子撞擊¹⁶O靶核產生¹⁵O正子發射核，而¹⁵O發射的正子與電子作用產生一對正子互毀加馬光子並衰變為¹⁵N。 選擇能量適當可穿透體外的二次加馬光子源，可以作為監測腫瘤生物反應的信號源。對於質子治療誘發的二次加馬光子偵測方式，國際上的研究可分成兩大類。一類是嘗試直接偵測¹⁶O或¹⁵O瞬發加馬光子，以觀測腫瘤區域隨治療過程的含氧量變化(Verburg et al., 2014; Hueso-Gonz´alez et al., 2018)。這類方法因¹⁵O、¹⁶O的瞬發加馬光子能量很高(5.18, 5.24, 6.13, 6.18 MeV等)且存在時間短(奈秒等級)，利用現行加馬探頭技術進行定量成像，並期望能準確評估缺氧程度的變化率，以人類現有技術水準挑戰還相當高 (Krimmer et al., 2018)。另一類是利用質子入射體內與組織的O、C、N等原子核作用產生的正子發射核訊號源來進行正子成像與定量。相較瞬發加馬光子的偵測成像，正子發射核產生的正子互毀加馬光子能量為511 keV，其能量適中且偵檢成像技術上較為成熟，較有機會快速進入常規臨床實踐。

正子發射核成像雖與核子醫學的PET造影原理相似，但因其正子發射核的來源不同，故其影像的解讀完全不同。質子/重粒子治療的正子成像可追朔至十餘年前的離線(off-line) PET時期。多年來雖質子治療用PET儀器已多有進步，但在質子/重粒子治療領域其應用還是以滿足醫學物理需求的射程驗證(range verification)為主( Handrack et al., 2017; Pinto et al., 2014; Parodi, 2020)。透過追蹤腫瘤內的正子放射核種變化，來觀測質子/重粒子治療期間的腫瘤生物反應，這是近年的新觀念。尤其是¹⁵O隨生物洗出(biological washout)率的變化，來觀測治療期間的腫瘤缺氧狀態，具有關聯腫瘤治療反應的潛力(Dalah et al., 2020)。

表1 質子入射體內與組織的O、C、N等原子核作用產生的正子發射核和其半衰期(引自Espana & Paganetti, 2011)

• 重粒子治療的生物影像導引技術研發現況

質子/重粒子誘發之 ¹⁵O正子發射核的生物洗出模型，如圖6所示。 當質子入射腫瘤時產生¹⁵O正子發射核，亦或以重粒子治療設備直接入射¹⁵O時，腫瘤組織的¹⁵O正子發射核假設透過Form1和 Form2兩種形式從腫瘤擴散至血管中，虛線表示血管壁的位置。其中k_2,1st為Form1的洗出常數，而k_2,2nd為Form2的洗出常數。 這兩種形式的生物洗出率可以透過單隔室雙成分模型(single compartment with two components)，由動態PET影像定量推估出來(Toramatsu et al., 2022)。相較Form1，Form2為清除階段的洗出(washout in the elimination phase)，故Form2的平均生物洗出率較Form1的來得慢 (Toramatsu et al., 2022)。由於¹⁵O正子發射核半衰期僅有2.037 min，所以質子/重粒子治療用PET以追蹤Form1的生物洗出率為主。

圖6 質子/重粒子誘發之 ¹⁵O正子發射核由腫瘤擴散至血管之生物洗出模型 (引自Toramatsu et al., 2022)。

如前文，當腫瘤處於輻射照射所致的慢性缺氧狀態時，該區域的微血管密度很低，此時正子發射核流出至血管的生物洗出率會較正常無缺氧狀態的慢，因此k_2,1st值較小。相反地，當有較多的微血管新生時，腫瘤的生物洗出率會較為快速，此時k_2,1st值較大。因此，利用在線PET針對腫瘤進行動態掃描，追蹤並量化分析正子發射核的生物洗出率常數k_2,1st可作為推測腫瘤內部微環境變化的指標，進而輔助評估腫瘤缺氧程度及放射敏感性差異，為個別化質子/重粒子治療策略提供生物學依據。Martínez‐Rovira等人以蒙地卡羅模擬研究，最早提出了透過追蹤正子放射核種（如¹⁵O）隨生物洗出變化以評估腫瘤缺氧或灌流(perfused)狀態的概念(Martínez‐Rovira et al., 2015)。 2022年Toramatsu等人使用日本千葉重粒子醫用加速器(HIMAC)，以¹⁵O主射束照射荷瘤大鼠腫瘤(C6 cell line)，首見利用重粒子在線PET追蹤¹⁵O射束照射腫瘤後的正子發射核分佈，再由影像定量估算腫瘤的生物洗出率，藉以分辨缺氧/灌流狀態的腫瘤(Toramatsu et al., 2022)。這項動物研究證明了以在線PET監測重粒子治療的腫瘤生物反應是具實務可行性的。 2023年Toramatsu團隊更進一步利用DCE-MRI (dynamic contrast-enhanced MRI)驗證重粒子治療用PET分析的腫瘤生物洗出率與DCE-MRI所得的顯影劑由腫瘤向血管的外流率(efflux rate)為高度正相關(Toramatsu et al., 2023)。 DCE-MRI是fMRI的一種，在臨床上常用來測量腫瘤血流量、血管通透性和間質及血管內容量的變化，可以反應腫瘤內的血液循環、微血管生成，以及通透性等生物訊息。 一般而言，血流灌注良好或通透性高的組織，由DCE-MRI實驗推算之顯影劑流出率常數 k_2a值較大，而血流減弱、壞死或缺氧區域的k_2a 值則會下降。 此現象與PET的生物洗出率常數概念所描述的過程相似。基於此，由DCE-MRI實驗推算之顯影劑流出率常數k_2a與重粒子PET實驗所得之生物洗出率常數k_2,1st顯示出高度正相關。 這進一步驗證了重粒子PET影像中正子發射核生物洗出率的定量結果，具有作為腫瘤缺氧分佈重要指標的潛力。

• 質子治療用的生物影像技術挑戰

就輻射抗性而言，質子治療對於腫瘤缺氧相關資訊的依賴程度遠高於重粒子治療。有鑑於此，本實驗室的研究方向與前述日本團隊有所區別，目前著重於研發應用於質子治療之PET成像與量化技術，以提供準確的生物影像資訊。對於質子治療，生物影像訊號源的¹⁵O正子發射核是來自質子與人體組織作用產生的二次粒子。有別於重粒子治療的正子發射核是來自主射束，作為PET生物影像造影的訊號源，質子束產生的¹⁵O正子發射核在數量上先天不足。 加馬影像定量的不確定性主要來源之一就是統計誤差，若加馬光子訊號源數量不足，偵測訊雜比(signal-to-noise ratio)差，則統計誤差大使得影像品質與影像定量準確度下降。尤其是¹⁵O正子發射核的半衰期短(2.037 min)，¹⁵O正子發射核數量衰減快。考量PET造影的訊號源數量，提供質子治療之腫瘤缺氧資訊的PET儀器最好是原位(in-situ) PET設計，也就是病患在質子治療相同的位置進行動態PET造影。 早期的in-room PET或是off-line PET相隔射束結束(beam off)時間長(分別是大於5 min，以及30 min)方開始掃描。但經過5 min後，¹⁵O正子發射核數量已大量衰減，剩餘量僅為原始的18.24%，使得原本訊號源數量不足問題就更為嚴重。

表2 質子/重粒子in-situ PET及核醫PET比較

質子治療應用情境的in-situ PET技術與核子醫學大不同，如表2比較，其挑戰以質子治療用in-situ PET的為最高。通常核子醫學造影僅使用單一正子同位素標誌藥物，且該正子同位素是經過審慎選擇的，其衰變的加馬能量很單純。例如¹⁸F的衰變96.86%為正子發射，3.14%為電子捕獲(electron capture)，所以造影時的射源很單純只發射正子互毀的511 keV加馬光子。有別於核子醫學的單純環境，質子或重粒子治療時環境充斥二次粒子(如中子、瞬發加馬光子等)，以及二次粒子誘發的延遲加馬光子(delayed gamma rays)等。這意味著質子/重粒子治療用在線PET儀器，面臨高背景雜訊干擾與低訊雜比的挑戰。 這有如天文觀測時，要在有光害的環境中偵測變星的光量變化般的具有挑戰。另外，囿於治療室射束出口的空間限制，in-situ PET系統的偵檢探頭通常採非環形而不適合用核子醫學的環狀PET設計。本實驗室自製的in situ DH-qPET (dual-head quantitative PET)系統即採用雙探頭設計。雙探頭設計的優點是探頭間距離可調整儘量趨近被測目標，可提高正子發射核訊號偵檢效率。但其缺點是無法獲得完整斷層掃描角度的數據擷取(在不旋轉探頭或被照物做掃描的狀況下)。這種不完整取樣的有限角度(limited angle)掃描會因數據取樣不完整而產生拉長假影(elongation artifact)並影響定量準確度。質子治療的生物影像導引技術研發現況為實現並驗證質子治療用PET提供生物影像資訊可行性，本實驗室自製in-situ DH-qPET系統，除克服原位正子掃描的強背景輻射干擾造成的實務問題(例如偵檢器offset隨機偏移, 偵測能譜飄移、高比率隨機時訊符合等等)後，也針對雙探頭非環型PET的有限角度掃描問題提出一個新影像重建演算法，sc-MLEM (sampling completeness-based maximum-likelihood expectation maximization)。我們提出的sc-MLEM新方法，考量了視野範圍內不同位置成像點之取樣完整程度，再結合先驗資訊自動調整加權因子以平衡取樣不完整度的影響。此方法具新穎性已取得中華民國發明專利(TW I-869256)。sc-MLEM的效果可見於圖7。

圖7 以sc-MLEM影像重建新方法(右)與傳統 MLEM 方法(左)獲得位於不同取樣完整度位置的5 mm直徑球狀正子射源影像；取樣完度度愈小，傳統MLEM所得影像的拉長假影愈嚴重；使用本團隊研發的sc-MLEM方法可有效抑制有限角度造成的拉長假影。

圖7顯示在不同取樣完整度位置的5 mm直徑球狀正子射源之PET重建影像，圖7右為以sc-MLEM新方法重建所得、圖7左為以傳統 MLEM方法所得之影像。由圖7左可知，取樣完度度愈小時，傳統MLEM所得影像的拉長假影愈嚴重；而圖7右顯示使用本實驗室研發的sc-MLEM方法可有效抑制有限角度造成的拉長模糊化假影。在取樣不完整下，有限角度也會造成影像定量的不準確。 根據實驗設計，此置放於不同取樣完整度位置之球狀正子射源，其活度都相同，所以活度量化的真值(true value)也應都相同。如圖8顯示，隨著取樣完整度愈小，傳統MLEM所得之射源活度量化值被低估愈嚴重。圖8縱座標為影像量化值相對真值，愈接近1愈準確。比較圖8，sc-MLEM新方法可有效抑制有限角度影響，所得射源活度量化值較接近真值。即使在取樣完整度較低的狀況下，活度值被低估現象也較不明顯。

圖8 比較sc-MLEM和MLEM方法所得5 mm直徑球狀正子射源重建影像之量化值。 sc-MLEM新方法可以改善傳統MLEM隨取樣完整度愈低，而量化值愈為低估的現象。該球狀正子射源雖所放位置不同，但有相同的活度值。

質子照射動態假體驗證 —以質子束照射具有洗出功能的動態假體，射束結束後立即以自製in-situ DH-qPET進行動態造影掃描，實驗照片如圖9(a)。圖9(b)顯示三個不同洗出速率假體分別於0~60 sec (上)和300~360 sec (下)的x-y切面活度影像。因動態假體內填充水，所以質子照射後產生的正子發射核主要為¹⁵O。這三個假體的洗出速率分別是無洗出、慢速及快速，分別呈現在圖9(b)的左、中、右欄。其中標示為A3的慢速假體為A群假體中任選的一個；標示為B1的快速假體為在B群假體中任選的一個。

圖9 以質子束照射動態假體(假體內填充水)，射束結束後立即以自製in-situ DH-qPET進行動態造影掃描，實驗照片如圖9(a)。 圖9(b)為三個不同洗出速率假體分別於0~60 sec (上)和300~360 sec (下)的x-y切面之正子活度影像。

比較圖9(b)可知，左欄之無洗出假體在360 sec後，除影像強度因活度衰變而減弱外，其正子分佈相較60 sec的影像高度不變。 至於A3假體(中)和B1假體(右)在360 sec後，其正子分佈相較60 sec的影像，B1假體的正子分佈高度變化較A3來得大，也就是B1假體的洗出速率較A3假體快。根據冷測試(cold test)結果，B群假體的洗出率較A群快。圖9(b)證明正子影像結果與冷測試結果相符。冷測試為以光學攝影方式直接量測假體之洗出速率，因假體為透明，固可採用此法。因冷測試分析不涉及模型假設，可以較為直觀也較為準確。

將A、B兩群不同洗出速率的假體各3個，分別進行質子照射後用in-situ DH-qPET造影，所擷取的數據再分別以MLEM及sc-MLEM 方法重建正子活度影像。圖10為其中一個洗出假體的三維活度影像，觀察比較(a) MLEM及(b) sc-MLEM方法所得影像，可知sc-MLEM方法明顯可有效減少洗出假體的拉長假影及模糊化。利用活度影像進一步以單隔室雙成分模型量化萃取獲洗出率參數影像。比較生物洗出假體A, B兩群之相對洗出半衰期(washout half-life)，並與冷測試所得速率比較。圖11為A、B兩群組的相對洗出半衰期比較，洗出半衰期愈大，則表示洗出速率愈慢。

圖10 以(a) MLEM及(b) sc-MLEM方法所得之一洗出假體的三維活度影像。 我們提出的sc-MLEM新方法明顯可有效減少有限角度造成的拉長假影及模糊化。

圖11 比較 MLEM及 sc-MLEM方法所得洗出假體的影像量化結果，sc-MLEM所得之相對洗出半衰期較接近冷測試結果，較為準確。

由於冷測試所得的B群洗出半衰期為A群的0.12倍；以sc-MLEM及MLEM重建影像所得的B群洗出半衰期分別為A群的0.14、0.18倍。新方法sc-MLEM量化結果較為接近冷測試的，這意味著 sc-MLEM 可以較準確地還原了A、B兩群假體間的相對洗出速率差異，這對於定量分析中準確反映生物洗出率是關鍵的。再進一步以區別指數(discriminability index , Simpson A. J. & Fitter M. J., 1973)比較sc-MLEM與MLEM影像所得的A、B兩群假體相對洗出半衰期的差異分別為300.1及49.7。區別指數結果顯示以in-situ DH-qPET搭配sc-MLEM重建方法，對於區別不同生物洗出狀態的標靶有較佳的鑑別能力，相較MLEM的鑑別能力可提升超過6倍。

由以上質子照射假體實測的圖10~11可知，以sc-MLEM重建 in-situ DH-qPET動態影像，能有效抑制非環形PET的取樣不完整問題，並獲得較佳的量化結果。特別是在動態成像條件下，根據非環形PET設計的sc-MLEM 方法因其能更準確地反映放射性核種的時序變化，以及影像中目標區域的時間-放射活度曲線（time-activity curve, TAC）可信度，因而其量化分析獲得的生物洗出率的準確度也近一步獲得提升。

質子照射荷瘤小鼠活體實驗—本實驗利用自製in-situ DH-qPET於林口長庚醫院質子中心第五研究室進行質子照射活體荷瘤小鼠之動態造影測試。荷瘤小鼠由長庚大學醫學影像暨放射科學系游靜芳教授提供(註1)。在此實驗，我們以150 MeV筆型質子束入射57BL/6J小鼠腿部的TRAMP-C1腫瘤，照片如圖12(a)所示。質子照射小鼠腿部腫瘤產生的正子發射核影像及生物洗出率定量的初步結果如圖12(b)所示。在圖12(b)的左側為小鼠PET 造影1分鐘之活度影像，右側為透過單隔室雙成分模型萃取獲得的生物洗出率參數影像。參數影像的色條(colorbar)數值代表生物洗出速率，顏色愈偏黃色則洗出率愈快，愈偏藍色則洗出率愈慢。

圖12 (a)為於林口長庚醫院質子中心第五研究室進行質子照射活體荷瘤小鼠及in-situ DH-qPET動態造影實驗照片。 (b)圖左側為兩隻小鼠腫瘤區域的正子發射核活度影像、右側為生物洗出率參數影像；上列小鼠腫瘤直徑為1.2 mm，下列之小鼠腫瘤直徑為12.6 mm。 比較圖(b)右側參數影像，右上小腫瘤的生物洗出率快，而右下腫瘤生物洗出率變慢，尤其是在腫瘤核心區域；相較外圍區生物洗出較快。 此與既知的腫瘤核心缺氧，外圍血管增生的現象一致。

圖12(b)之上、下列影像分別來自兩隻不同的小鼠。上列小鼠腫瘤直徑1.2 mm，實驗當時為腫瘤細胞殖入第7天。下列小鼠腫瘤直徑為12.6 mm，為腫瘤細胞殖入第17天。觀察比較圖12(b)右側的生物洗出率參數影像，右上小鼠的腫瘤生物洗出率較快，右下小鼠的腫瘤生物洗出率較慢，尤其是腫瘤的核心區域。根據合作團隊的TRAMP-C1腫瘤小鼠的病理組織切片研究結果，在腫瘤生長天數超過12天後腫瘤出現缺氧現象，並隨著生長天數增加腫瘤缺氧比率則愈高。 究其原因是腫瘤生長體積愈大，腫瘤內部已有壞死現象，此時微血管密度低且腫瘤缺氧程度也愈高(Chen et al., 2016)。圖12(b)右下小鼠腫瘤已成長至第17天，由in-situ DH-qPET取得的生物洗出率參數影像可知，該腫瘤核心區域生物洗出特別慢，可能是腫瘤核心缺氧機率大。 至於腫瘤外圍區域生物洗出率較快，可能是外圍有血管增生。而圖12(b)右上小鼠腫瘤尚在快速生長期，腫瘤血管增生密度高，所以由PET影像估算的生物洗出速率較高，也就是缺氧機率低。這個初步小鼠活體實驗結果與合作團隊先前的病理組織切片研究（Chen et al., 2016）所得之現象一致，這也初步驗證了以 in-situ DH-qPET應用於質子治療過程中即時提供生物影像之可行性。後續實驗將擴充小鼠的樣本數，並規劃導入功能性磁振造影進行比對，以進一步確認在線原位PET提供之腫瘤生物洗出率與缺氧狀態的相關性。

• 未來展望

隨著輻射生物學和腫瘤微環境相關研究的日益深入，腫瘤對輻射的生物反應機制逐步被揭示，並說明其輻射抗性如何影響放射治療的效果。 因應放射治療逐漸邁向個人化與精準化，即時掌握腫瘤的生物反應將成為導引放射治療策略的關鍵。在影像導引放射治療上，目前臨床常規仍以提供物理幾何資訊的解剖影像為大宗。 這類物理影像在技術上較為成熟，其應用重點在於輔助確保治療過程中的病患擺位準確性與輻射劑量的精確投予。然而，僅提供幾何資訊的物理影像，已無法滿足掌握腫瘤的生物學特性與其對放射治療反應的臨床需求。 因此，能夠以非侵入性評估腫瘤缺氧狀態、分佈情形及其對輻射抗性的生物影像技術，結合劑量強化策略，為影像導引放射治療開啟了嶄新的方向與思維模式。

未來的尖端Bio-IGRT放射治療將不僅侷限於單一生物影像模態，而是朝向物理與生物影像多模態融合的方向發展。期望能最大限度地挖掘影像資訊，獲得更全面的腫瘤資訊來更導引治療計劃的設計或調整，從而提升放射治療的精準性。特別是在質子與重粒子治療中應用Bio-IGRT，由於粒子束本身可自然產生生物影像所需的自發性訊號源，無需額外注射顯影劑，大幅提升了在線生物影像取得的便利性，進而使治療期間得以更頻繁地監測並掌握腫瘤對輻射的反應與狀態變化。因此，進一步結合原位PET與錐形射束CT等儀器裝置，可藉由物理解剖影像在空間解析度的優勢，更為強化生物影像導引的精確性，實現以生物效應為核心的個人化精準粒子治療之願景。

• 附註

註1：本動物實驗通過長庚大學動物實驗委員會許可進行(IACUC:CGU110-139)

• 參考資料

Beaton, L., Bandula, S., Gaze, M. N., Sharma, R. A. (2019). How rapid advances in imaging are defining the future of precision radiation oncology. British Journal of Cancer, 120(8), 779-790. https://doi.org/10.1038/s41416-019-0412-y

Chang, J. H., Wada, M., Anderson, N. J., Lim Joon, D., Lee, S. T., Gong, S. J. et al. (2013). Hypoxia-targeted radiotherapy dose painting for head and neck cancer using (18)F-FMISO PET: a biological modeling study. Acta Oncologica, 52(8),1723-1729. https://doi.org/10.3109/0284186X.2012.759273

Chen, F. H., Chiang, C. S., Wang, C. C., Tsai, C. S., Jung, S. M., Lee, C. C. et al. (2009). Radiotherapy decreases vascular density and causes hypoxia with macrophage aggregation in TRAMP-C1 prostate tumors. Clinical Cancer Research, 15(5), 1721–1729. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-1471

Dalah, E. Z., Yang, C., Hart, V. P., Zhang, Q., Hu, Y., Li, X. A. (2020). Mapping transient hypoxia from in situ activation of ¹⁵O by photon beams: A simulation study. Radiation Physics and Chemistry, 172, 108815. https://doi.org/10.1016/j.radphyschem.2020.108815

España, S., & Paganetti, H. (2011). Uncertainties in planned dose due to the limited voxel size of the planning CT when treating lung tumors with proton therapy. Physics in Medicine and Biology, 56, 3843-3856.

Gerard, M., Corroyer-Dulmont, A., Lesueur, P., Collet, S., Cherel, M., Bourgeois, M., et al. (2019). Hypoxia imaging and adaptive radiotherapy: a state-of-the-art approach in the management of glioma. Frontiers in Medicine, 6, 117. https://doi.org/10.3389/fmed.2019.00117

Grégoire, V., Guckenberger, M., Haustermans, K., Lagendijk, J. J. W., Ménard, C., Pötter, R., et al. (2020). Image guidance in radiation therapy for better cure of cancer. Molecular Oncology, 14(7), 1470–1491. https://doi.org/10.1002/1878-0261.12751

Handrack, J., Tessonnier, T., Chen, W., Liebl, J., Debus, J., Bauer, J., et al. (2017). Sensitivity of post treatment positron emission tomography/computed tomography to detect inter-fractional range variations in scanned ion beam therapy. Acta Oncologica, 56(11), 1451-1458. https://doi.org/10.1080/0284186X.2017.1348628

Hueso-González, F., Rabe, M., Ruggieri, T. A., Bortfeld, T., Verburg, J. M. (2018). A full-scale clinical prototype for proton range verification using prompt gamma-ray spectroscopy. Physics in Medicine and Biology, 63(18),185019. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aad513

International Commission on Radiation Units and Measurements. (1999). ICRU Report 62: Prescribing, recording and reporting photon beam therapy (supplement to ICRU Report 50). Bethesda, MD, USA:ICRU

Lapa, C., Nestle, U., Albert, N. L., Baues, C., Beer, A., Buck, A., et. al. (2021). Value of PET imaging for radiation therapy. Strahlentherapie Onkologie, 197, 757–779. https://doi.org/10.1007/s00066-021-01812-2

Martínez-Rovira, I., Jouvie, C., Jan, S. (2015) Technical note: implementation of biological washout processes within GATE/GEANT4 – a Monte Carlo study in the case of carbon therapy treatments. Medical Physics, 42(4), 1773-1778. https://doi.org/10.1118/1.4914449

Mohamed, A. S. R., Wong, A. J., Fuller, C. D., Kamal, M., Gunn, G. B., Phan, J. et al. (2017). Patterns of locoregional failure following post-operative intensity-modulated radiotherapy to oral cavity cancer: quantitative spatial and dosimetric analysis using a deformable image registration workflow. Radiation Oncology, 12, 129. https://doi.org/10.1186/s13014-017-0868-y

Paganetti, H. (2017). Proton Beam Therapy. Bristol, UK: IOP Publishing

Parodi, K. (2020). Latest developments in in-vivo imaging for proton therapy. British Journal of Radiology, 93(1107), 20190787.

Pinto, M., Dauvergne, D., Freud, N., Krimmer, J., Letang, J. M., Ray, C., et al. (2014) Design optimisation of a TOF-based collimated camera prototype for online hadrontherapy monitoring. Physics in Medicine and Biology, 59, 7653–7674. https://doi.org/10.1088/0031-9155/59/24/7653

Shen, L. F., Zhou, S. H., Yu, Q. (2020). Predicting response to radiotherapy in tumors with PET/CT: when and how? Translational Cancer Research, 9(4), 2972-2981. https://doi.org/10.21037/tcr.2020.03.16

Shirvani, S. M., Huntzinger, C. J., Melcher, T., Olcott, P. D., Voronenko, Y., Bartlett-Roberto, J., et al. (2021) Biology-guided radiotherapy: redefining the role of radiotherapy in metastatic cancer. British Journal of Radiology, 94(1117), 20200873. https://doi.org/10.1259/bjr.20200873

Sørensen, B. S., & Horsman, M. R. (2020). Tumor hypoxia: impact on radiation therapy and molecular pathways. Frontiers on Oncology, 10, 562. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00562

Stieb, S., Eleftheriou, A., Warnock, G., Guckenberger, M., Riesterer, O. (2018). Longitudinal PET imaging of tumor hypoxia during the course of radiotherapy. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 45(12), 2201–2217. https://doi.org/10.1007/s00259-018-4116-y

Thorwarth, D., Eschmann, S. M., Paulsen, F., Alber, M. (2007). Hypoxia dose painting by numbers: a planning study. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 68(1), 291–300. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2006.11.061

Toramatsu, C., Mohammadi, A., Wakizaka, H., Sudo, H., Nitta, N., Seki, C., et al. (2022) Measurement of biological washout rates depending on tumor vascular status in ¹⁵O in-beam rat-PET. Physics in Medicine and Biology, 67, 125006. https://doi.org/10.1088/1361-6560/ac72f3

Toramatsu, C., Mohammadi, A., Wakizaka, H., Nitta, N., Ikoma, Y., Seki, C., et al. (2023). Tumour status prediction by means of carbon-ion beam irradiation: comparison of washout rates between in-beam PET and DCE-MRI in rats. Physics in Medicine and Biology, 68, 195005. https://doi.org/10.1088/1361-6560/acf438

Verburg, J. M., & Seco, J. (2014) Proton range verification through prompt gamma-ray spectroscopy. Physics in Medicine and Biology, 59(23), 7089-106. https://doi.org/10.1088/0031-9155/59/23/7089

「輻射+化學」：超極化碳-13磁振造影：

即時代謝可視化技術

謝憬儀^1,2

¹長庚大學放射醫學研究中心;²林口長庚醫院臨床代謝體核心實驗室
Email: chsieh2016@mail.cgu.edu.tw

摘要：超極化核磁技術 (MR) 為克服傳統磁振光譜與影像在靈敏度上的限制，特別是在探測低伽瑪非氫核種；如碳-13(¹³C)時，提供了革新性的解決方案。透過溶解動態核極化 (dissolution dynamic nuclear polarization, DNP) 技術大幅提升碳-13極化程度，超極化技術使體內的生化反應與代謝途徑等非侵入性即時觀測成為可能。其中，超極化[1-¹³C]丙酮酸作為關鍵分子探針，能夠清晰地將醣解（乳酸生成）及氧化代謝（碳酸氫鹽生成）相關的代謝流動可視化。本文綜述液態DNP的原理，並探討超極化丙酮酸及其它探針在代謝活性相關的應用，進一步強調該技術於生物醫學研究，特別是腫瘤學領域的潛力，為新型診斷方法及治療監測策略開啟嶄新契機。

• 前言

在臨床上核磁共振（MR）是一種常見的分析技術；例如在核磁共振光譜（NMR）中利用化學位移（Chemical Shift）機制，分辨樣品中含有的化學物，以及在磁振造影（MRI）中提供的非侵入性成像，這些功能讓它在化學與醫學領域中備受重視。然而，核磁共振有一大根本性限制在於其靈敏度相對較低，特別是在觀測高含量質子 (¹H) 之外的核種時。雖然 ¹H MRI 因生物組織中高含量的水而能提供優異的解剖細節，但要探測特定代謝途徑，往往需要偵測如 ¹³C 等較稀有的核種。傳統的 ¹³C MR 由於 ¹³C 核的天然含量僅百分之 1.1，且迴旋磁比 (gyromagnetic ratio) 低，導致信號微弱，需要較長的採集時間，並限制了空間與時間分辨率 (Brindle et al., 2011)。這對於追蹤動體內態代謝過程並觀察低濃度的中間產物造成了阻礙。

而超極化技術的出現徹底改變了這一局面。超極化能將目標分子的核自旋極化提升 4 至 5 個數量級（即 10⁴–10⁵ 倍），大幅超越熱平衡狀態 (Comment et al., 2014)。這種巨大但暫時性的信號增強，為利用 ¹³C 核磁共振光譜（MRS）檢測低濃度代謝物並實時觀察其生化轉化提供了所需的靈敏度。如此一來，我們便能在完整器官與生物體中，以非侵入式方式探測酶活性、代謝通量及生理狀態 (Golman et al., 2006)。

• 超極化技術

一、超極化技術簡介

目前已有多種產生超極化分子的方法，包括粗暴強迫法（需要極低溫度和高磁場）以及對氫誘導極化（PHIP）（Eisenschmid et al., 1987）。然而，為了製備可注射的生物相關¹³C標記代謝物溶液，溶解動態核極化（DNP）已成為最成熟且多功能的技術。此方法由（Ardenkjær-Larsen et al., 2003）首創，將固態 DNP 與快速溶解相結合，使得體內代謝成像成為可能。

二、溶解動態核極化（DNP）：原理與臨床流程

        溶解 DNP 流程可生成高度極化的液體樣本，準備注射及後續 MR 偵測。該流程透過專用硬體（極化儀）執行以下關鍵步驟：

(一)樣品準備：將 ¹³C 富集底物與電子順磁劑（EPA）混合，常用的穩定有機自由基包括 trityl OX063 或 BDPA，以提供必需的未成對電子自旋進行極化傳遞。為確保高效率 DNP極化過程，混合物在冷卻後必須形成均勻的無定形玻璃，防止結晶並確保 EPA 均勻分布。通常透過使用純底物（例如丙酮酸）或將底物溶解於成玻璃溶劑（如 DMSO、甘油/水混合物）來達成此目的；亦可加入少量 Gd³⁺ 螯合物，可以在某些自由基作用下加速對¹³C的極化累積。

(二)動態核極化：在極化儀內於高磁場（例如35 T、5 T 或 7 T）下將樣品冷卻至低溫（約 1 K絕對溫度），此時電子自旋極化度接近飽和（近 100%）。然後以接近電子自旋共振（ESR）頻率的微波照射，透過固態效應（Solid Effect）與熱混合機制將高度極化的自由基轉移至目標 ¹³C 核。此極化積累通常需時 60–90 分鐘；單純由較低溫度與較高磁場雖可提升極化度，但往往需更長時間（如圖 1 所示）。

圖1此圖說明了動態核極化（DNP）過程中，極化後的自由基（電子）經由微波照射轉移極化到¹³C核的過程。

(三)快速溶解：至極化飽和後，利用預熱、加壓且經過無菌過濾的溶劑（如水性緩衝液）在極化儀高磁場內迅速溶解冷凍樣品（約 5 秒內），以將樣品通過 T₁ 鬆弛極快的溫度區間時的極化損失降至最低。溶解後即可獲得含超極化底物的可注射液體，濃度通常為數十至數百 mM，適合體內研究。

(四)轉移、品質檢測與注射：必須在最短時間內將超極化液體從極化儀轉移至 MR 掃描儀中的受試者體內，以因應 ¹³C 位點 T₁（通常 < 1 分鐘）不可逆的極化衰減。臨床應用多採用具整合品質檢測（濃度、pH、溫度、無菌性等）的自動化系統，確保注射溶液符合安全與效能標準。

(五)數據分析與臨床指標：收取訊號後，後端伺服器影像重建丙酮酸及其下游代謝物影像，常用定量指標包括曲線下面積（AUC）或由動力學模型估算的表觀交換速率 (Daniels et al., 2016)。整個 ¹³C 丙酮酸臨床流程如圖 2 所示。

圖2 超極化碳13丙酮酸極化過程顯示在（階段1）；極化飽和後，溶解丙酮酸（階段2）；丙酮酸注射至人體，並在細胞內把丙酮酸轉成下游代謝物（階段3）；收取及重建碳13訊號以及分析過程（階段4）；臨床人員經由生成的下游代謝物來判定疾病的發展（階段5）。

三、丙酮酸作為核心探針

超極化 [1-13C] 丙酮酸 (CH₃CO¹³COO⁻) 是研究最廣且臨床應用最先進的探針。它在代謝中的核心地位與醣解過程樞紐，使其成為探索關鍵能量途徑的理想選擇。經靜脈注射並透過單羧酸轉運蛋白（MCTs）進入細胞後，所呈現的代謝物可提供疾病發展資訊：

(一)丙酮酸 (CH₃CO¹³COO⁻) ↔ 乳酸 (CH₃CH(OH)¹³COO⁻)：由乳酸脫氫酶（LDH）催化。此快速且近平衡的交換對 NADH/NAD⁺ 氧化還原狀態敏感，且常在癌症（Warburg 效應）、發炎及缺血狀態下上調。乳酸／丙酮酸的訊號比為多數研究的主要讀出指標。

(二)丙酮酸 (CH₃CO¹³COO⁻) ↔ 丙氨酸 (CH₃CH(NH₃⁺)¹³COO⁻)：由丙氨酸氨基轉移酶（ALT）催化。此反應將醣類代謝與氨基酸池相連結。

(三)丙酮酸 (CH₃CO¹³COO⁻) → H¹³CO₃⁻：由線粒體內丙酮酸脫氫酶（PDH）複合體催化。生成的 ¹³CO₂ 快速與碳酸氫根（H¹³CO₃⁻）達成平衡。碳酸氫根信號是丙酮酸進入三羧酸循環（TCA）與氧化代謝的前驅，對評估線粒體功能（尤其是心臟）至關重要。

其他標記方式，如 [2-13C] 丙酮酸或 [1,2-13C] 丙酮酸，能追蹤碳骨架進入 TCA 循環（例如生成標記的檸檬酸與穀氨酸），或同時評估 PDH 與 TCA 循環通量 (Comment & Merritt, 2014)。[1-13C] 丙酮酸與 [2-13C] 丙酮酸的代謝途徑如圖 3 所示。

圖3 細胞內 [1-13C] 丙酮酸與 [2-13C] 丙酮酸的代謝途徑。

• 結語

超極化碳-13磁振造影技術通過顯著提升核自旋極化度，突破了傳統MR對低豐度核種偵測靈敏度不足的瓶頸，實現了體內代謝動力學的即時可視化。以超極化 [1-13C]丙酮酸為代表的分子探針，不僅成功揭示了乳酸脫氫酶、丙氨酸轉氨酶與丙酮酸脫氫酶等關鍵酶促反應的動態變化，並已在腫瘤、心肌缺血和炎症等多種臨床場景中展現出卓越的診斷與監測潛力。此外，隨著[2-13C]丙酮酸新型探針的不斷開發，以及持續提升極化儀性能，該技術未來有望擴展至更多代謝通路的研究，並結合多模態成像與人工智慧分析，推動個體化醫療與治療反應評估。總之，超極化碳-13MRI正引領代謝影像學進入一個前所未有的精準化與動態化時代，為生命科學研究與臨床應用提供了全新視角與工具。

• 參考資料

Ardenkjær-Larsen, J. H., Fridlund, B., Gram, A., Hansson, G., Hansson, L., Lerche, M. H., . . . Golman, K. (2003). Increase in signal-to-noise ratio of > 10,000 times in liquid-state NMR. Proceedings of the National Academy of Sciences, 100(18), 10158-10163. https://doi.org/10.1073/pnas.1733835100

Brindle, K. M., Bohndiek, S. E., Gallagher, F. A., & Kettunen, M. I. (2011). Tumor imaging using hyperpolarized 13C magnetic resonance spectroscopy. Magnetic Resonance in Medicine, 66(2), 505-519. https://doi.org/10.1002/mrm.22999

Comment, A., & Merritt, M. E. (2014). Hyperpolarized Magnetic Resonance as a Sensitive Detector of Metabolic Function. Biochemistry, 53(47), 7333-7357. https://doi.org/10.1021/bi501225t

Daniels, C. J., McLean, M. A., Schulte, R. F., Robb, F. J., Gill, A. B., McGlashan, N., . . . Gallagher, F. A. (2016). A comparison of quantitative methods for clinical imaging with hyperpolarized 13C-pyruvate. NMR in Biomedicine, 29(4), 387-399. https://doi.org/10.1002/nbm.3468

Eisenschmid, T. C., Kirss, R. U., Deutsch, P. P., Hommeltoft, S. I., Eisenberg, R., Bargon, J., . . . Balch, A. L. (1987). Para hydrogen induced polarization in hydrogenation reactions. Journal of the American Chemical Society, 109(26), 8089-8091. https://doi.org/10.1021/ja00260a026

Golman, K., in ‘t Zandt, R., Lerche, M., Pehrson, R., & Ardenkjaer-Larsen, J. H. (2006). Metabolic Imaging by Hyperpolarized 13C Magnetic Resonance Imaging for In vivo Tumor Diagnosis. Cancer research, 66(22), 10855-10860. https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-06-2564