「輻射+化學」：個人化精準質子治療新視野： 從物理影像到在線生物影像導引 詹美齡 長庚大學 放射醫學研究中心 Email: mljan@mail.cgu.edu.tw 摘要：相較於傳統依賴物理影像提供幾何資訊作為適應性放射治療的參考，先進的在線生物影像開啟了質子/重粒子治療嶄新的視野。透過分次治療過程中即時取得的生物影像資訊，可掌握腫瘤對輻射的反應，進而調整治療策略，實現更精準且個人化的治療優化。 不同於傳統需注射顯影劑的分子影像，在線生物影像訊號來源為質子或重粒子治療過程中自然產生的正子發射核，由於無需額外注射顯影劑，該技術特別適合應用於治療期間的即時動態造影。目前，應用於導引質子／重粒子治療的在線生物影像技術仍處於臨床前研究階段。本文將介紹先進在線生物影像技術及其導引適應性質子/重粒子治療的應用前景、該技術所面臨的挑戰、國際研發現況、本實驗室在質子治療領域的最新研究進展，以及未來趨勢展望等。 前言 放射治療是用高能量的輻射線來殺死癌細胞或抑制癌細胞生長的一種治療方法。它是癌症治療中很重要的一種方式，常常跟手術、化學治療一起搭配使用。放射治療是給予腫瘤一定的輻射能量，以直接或間接方式造成細胞傷害，引起後續的生物效應。放射治療的核心目標是精準地將足夠高的輻射劑量照射於腫瘤上，最大限度地消滅癌細胞以達到治療效果；同時，在治療過程中，限制正常器官所承受的輻射量，最大程度保護周圍正常組織與重要器官，降低副作用。因此，放射治療仰賴非侵入式的影像技術，例如電腦斷層掃描（Computed Tomography, CT）或是磁振造影（Magnetic Resonance Imaging, MRI），來精確定位並制定治療計劃。 現行的放射治療設計主要藉由影像提供的實體腫瘤位置與體積GTV (gross tumor volume）為基礎(ICRU report 62)，考慮腫瘤及腫瘤可能侵犯的範圍(在影像看不到的腫瘤細胞微小擴散部分)，進一步擴大成臨床靶區（Clinical Target Volume, CTV）。再進一步考量治療過程中病人器官運動(例如呼吸、尺寸與形狀變化)及病人擺位或治療儀器設備誤差等，於CTV外加上適當緩衝區域，形成計畫靶區PTV（planning target volume，PTV），以確保放射劑量能完整覆蓋腫瘤目標。上述GTV、CTV和PTV間的關係如圖1所示。根據現有放射治療常規，治療計劃處方劑量著重於對PTV的完整包覆度、劑量均勻度與危急器官保護能力。在此所謂的劑量均勻度，是期望PTV內的處方劑量分佈均勻，保證靶區接受足夠劑量的照射，避免有過高（熱點）或不足（冷點）劑量的出現，以確保治療效果並減少副作用。 由於上述需求，現階段使用的影像技術以提供物理資訊(例如腫瘤位置、體積大小等)為主。 由影像GTV往外擴的CTV和PTV範圍是根據患者的群體統計數據及臨床經驗設定的，在PTV、CTV範圍於治療期間不改變的假設下，治療前制定的治療計劃可以在整個治療過程沿用。但如若實際考量每個病患對治療的反應，則應根據病患的個體差異做調整。治療計劃的CTV和PTV是依據治療前的腫瘤大小及其在病患體內的位置、病人體型等而設計，但隨著治療過程的演變，在治療期間預期接受治療的靶區可能已經變形到原定PTV範圍以外；或是因腫瘤的消融使得原定PTV照射範圍太大，造成正常器官受到高劑量傷害。而影像導引放射治療(image-guided radiation therapy, IGRT)在治療期間監測腫瘤體積或位置的GTV變化，使CTV和PTV可根據每位患者腫瘤對輻射的響應情況做不同因應，以提升放射治療的精準度。這種根據患者實際照射情況，在腫瘤與正常組織的外形體積，甚至體型等的變化，可能對原本治療計劃的劑量分佈產生不可忽視的影響時，即因應進行治療計劃調整，以使輻射能更精準照射於腫瘤內，以增加腫瘤控制率並降低正常組織的副作用，此稱為適應性放射治療(adaptive radiotherapy)。 圖1 放射治療的靶區定義(引自ICRU report 62) 目前臨床常規IGRT以提供物理資訊的解剖性影像儀器為主。採用MV級或KV級的錐形射束cone-beam CT (CBCT)最為常見。然而，CBCT因有增加額外的輻射劑量，以及軟組織分辨解析度低(不易分辨腫瘤和正常組織，尤其是神經、肌肉等軟組織的結構)等缺點，因此MRI影像導引放射治療在近期亦見應用於臨床實務中。MRI因具有較CBCT較佳的軟組織分辨能力，在IGRT應用上具有精準擺位、靶區運動管理、無額外游離輻射劑量等優點。不過MRI有掃描需時長，可能影響醫院每日治療病患流通量的缺點。 生物影像導引個人化適應性放射治療 隨著精準醫學(precision medicine)、個人化醫療(personalized medicine)的蓬勃發展，放射治療也步入了精準放療時代。無論是新興質子/重粒子治療，還是傳統的光子治療，如何精準掌握治療靶區的劑量、提升腫瘤控制率，始終是放射治療領域的重要研究課題。精準放療的實現有三個主要步驟：精準的腫瘤靶區識別、精準的治療計劃設計、以及精準的治療計劃實施，影像技術在在以上步驟的實施中有至關重要的作用。理想的適應性放射治療除考量治療期間每位患者腫瘤及周圍正常組織的物理性變化(腫瘤體積變化)外，也考慮患者對游離輻射的生物響應(biological response)，特別是腫瘤的缺氧(hypoxia)狀態，如圖2所示。 圖2 先進個人化適應性放射治療之流程。治療期間利用Bio-IGRT監測病患的治療反應(例如腫瘤缺氧狀態)，回饋作為調整劑量參考，以獲得最佳的治療成效(引自Gregoire et al., 2020)。 根據基礎放射生物學，給予腫瘤一定的輻射劑量，將以直接或間接方式造成細胞傷害並引起後續的生物效應。輻射照射引起的自由基與氧氣反應後產生更多不穩定的過氧化物(peroxide)與超氧化物(superoxide)將會對細胞中的 DNA、蛋白質等分子造成傷害。腫瘤在缺氧的環境下，由於缺乏足夠的分子氧參與自由基反應，相同劑量的輻射所誘導的氧化損傷相對減少，因此降低輻射對腫瘤細胞的殺傷效果。換言之，缺氧狀態下的腫瘤細胞對輻射治療的敏感度下降，產生所謂的「輻射抗性」(radioresistance）。因此，缺氧的腫瘤細胞往往需要更高的放射劑量，根據文獻，約為正常氧氣狀況下的2.5至3倍，才能達到相同的治療效果(Sorensen et al., 2020; […]