「輻射+化學」：放射治療有利於臨床免疫療法： 從化學與分子機制探討放射治療如何調控腫瘤微環境的免疫細胞 程俊嘉 長庚大學放射醫學研究中心 Email: cccheng1201@mail.cgu.edu.tw 摘要：放射治療透過造成癌細胞DNA的傷害達到癌症治療的目的，尤其放射治療對於TP53野生型腫瘤具有療效敏感性，臨床上觀察到放射治療可於部份癌症中活化免疫細胞，此現象被稱為免疫「遠端效應」，此現象亦支持臨床上放射治療合併免疫治療進而增加癌病人存活率的結果。然而，那些腫瘤具有放射治療的「遠端效應」目前未知。本文回顧並討論了放射治療驅動免疫活化的潛在機制，包括促使巨噬細胞及T細胞的活化，其中放射治療造成cGAMP及干擾素的產生，尤其對於放射療法具敏感性的TP53野生型癌細胞中，或可誘發巨噬細胞M1抗癌極化，並後續聚集T細胞於腫瘤微環境中，有效將「冷」腫瘤變成「熱」腫瘤，而有利於臨床癌症免疫療法。 前言 放射治療是一種常見的癌症治療方法，在臨床實踐中利用高能量輻射來抑制癌細胞的增殖和存活，目前約有50%的初診癌症患者會接受放射治療，放射治療通常與手術或化療相結合，用以緩解癌症患者的腫瘤(Bradley et al., 2015)。根據癌症的類型和位置，放射治療可以從外部或內部進行，主要機制為透過直接或間接效應破壞癌細胞中的DNA來發揮作用，使癌細胞難以細胞分裂和生長。過去研究顯示放射治療可在部分癌症中活化免疫細胞，此現象被稱為免疫「遠端效應」，然而，那些腫瘤具有放射治療的「遠端效應」目前未知。 因為免疫活性攸關臨床另一新興癌症療法：免疫療法，此技術獲得2018年諾貝爾生理與醫學獎，由美國James Allison博士及日本Tasuku Honjo博士共同獲得，此技術針對免疫檢查哨蛋白分子(immune checkpoints)開發抗體藥物，例如針對programmed cell death protein 1 (PD-1)、programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1)、及cytotoxic T lymphocyte- associated protein 4 (CTLA4)，可於部分癌症病人上持續活化免疫並增進抗癌效果。然而臨床上只有10-30%的癌症病人對這類藥物有顯著療效反應，故找尋能合併及提升免疫療法的其他抗癌技術或藥物就變得很重要。因為放射治療的免疫「遠端效應」，故放射治療被認為具調控免疫力的方法之一，而且在2018年的文獻發現放射治療確實有效提升肺癌病人CTLA4免疫抗癌療效(Formenti et al., 2018)，因此確定放射治療於某些癌症適用於合併臨床免疫療法。本文回顧並討論了放射治療驅動免疫活化的潛在機制，特別是化學分子部分的介紹，並依據過去研究推斷那些腫瘤接受放射治療後會產生「遠端效應」，了解詳細機制後，於臨床端便容易驗證哪些類型的腫瘤將有利於放射治療合併免疫療法。 放射治療損傷DNA及誘發的修復機轉 放射治療可以從外部或內部進行，體外放射治療包括：(1)3D適形放射治療(3D conformal radiation therapy)，主要使用CT掃描和電腦軟體來創建腫瘤的3D 模型，並以此模型引導放射束瞄準癌症部位；(2)調強放射治療 (Intensity-modulated radiation therapy , IMRT)， 是一種使用多種劑量強度不同的放射束對腫瘤施加較高的放射劑量；(3)影像導引放射治療 (Image-guided radiotherapy, IGRT) ，在每次治療前都會先以CT掃描，並以此影像輔助用以對準治療部位，從而實現更精確的放射治療；(4)粒子治療，例如採用質子的放射療法，質子放射線具有布拉格尖峰（Bragg peak），可以於腫瘤深處傳遞高能輻射劑量，並減少對表層健康組織的輻射劑量，為目前有效治療癌症方法之一；(5)立體定位放射治療 (SBRT)，例如伽瑪刀手術，使用高劑量的聚焦放射線來摧毀腫瘤。而體內放射治療包括：(1)將固體放射源植入腫瘤內部或旁邊，此輻射源會向小區域釋放輻射以殺死癌細胞；(2)將液態放射性物質送入血液，全身性尋找並摧毀癌細胞，例如放射免疫療法。而介紹那麼多放射技術，其主要目的皆為有效地破壞腫瘤細胞的DNA，以抑制腫瘤細胞生長及複製。 目前已經很清楚知道放射線可以抑制腫瘤細胞生長，主要是破壞腫瘤細胞核內DNA的完整性，其過程可分成直接及間接效應，直接效應便是放射線直接攻擊細胞雙股DNA，這部分因放射線種類不同而有所差異；臨床常用的高能X光較易穿透人體組織，比較無法直接攻擊DNA，故X光所造成的DNA損傷主要由間接效應的自由基所造成的，例如放射線使水分子產生的OH自由基。而粒子治療，例如質子治療帶有正電，因粒徑較大，故可同時直接及間接造成DNA損傷。而DNA損傷包括幾類，其中DNA斷裂(double strand […]

「輻射+化學」：質子治療的輻射化學機轉與模擬探索： 從能量沉積到奈米尺度自由基反應 卓奕均 長庚大學 放射醫學研究中心 Email: iccho@mail.cgu.edu.tw 摘要：質子治療因具備獨特的深度劑量分佈特性，能將高劑量精準集中於腫瘤區域，同時有效降低正常組織的輻射暴露，已成為國內放射腫瘤治療的重要技術之一。本文深入探討質子束進入生物體後所引發的一系列輻射化學反應過程，起始於皮秒等級的能量沉積與游離事件，進而引發水分子輻射分解，產生如氫氧離子（·OH）與水合電子（e⁻aq）等具生物活性的自由基，最終導致DNA結構損傷。相較於傳統光子射束，質子屬於中高線性能量轉移（LET）粒子，所誘發的自由基密度更高、擴散範圍更集中，因此具更強的生物破壞能力。文中亦介紹金奈米粒子於質子治療中對自由基生成與傳遞路徑的調控潛力，並指出模擬工具如Geant4-DNA在跨尺度建構放射化學反應模型方面的重要價值，有助於提升我們對奈米尺度放射效應的理解。 前言 自2015年臺灣首座臨床質子治療設施啟用以來，國內在粒子治療領域的發展迅速進展，迄今已成為全球質子治療密度最高的地區之一。事實上，臺灣早在1990年代即展開質子治療技術的政策規劃與可行性評估，但直至21世紀第二個十年，方正式邁入臨床應用階段。2015年，林口長庚紀念醫院率先設立國內第一座質子治療中心，標誌臺灣質子治療臨床時代的開啟。隨後，北、中、南部多家醫學中心陸續投入設置與營運，逐步建構出區域均衡的粒子治療網絡。截至2023年底，衛生福利部已核准15家醫療機構設置粒子治療中心，涵蓋22間質子治療室與8間重粒子治療室。若全數投入運轉，臺灣將達到平均每150萬人即擁有一座粒子治療中心的水準，位居世界之首。 質子治療的概念最早可追溯至1946年，當時美國物理學家Wilson 在《Radiology》期刊中首次提出，質子射束獨特的深度劑量分布特性，能在腫瘤內集中沉積能量、同時最大限度地保護周邊正常組織，此即為今日臨床應用所倚賴的「布拉格峰（Bragg peak）」原理 (Wilson, 1946)。然而，受限於當時加速器技術的可近性與成本，能產生高能質子束的設施多集中於國家級高能物理實驗室，使這項構想在相當長的時間內僅止於理論層面。質子治療的首次臨床應用始於1954年，美國加州勞倫斯柏克萊實驗室（Lawrence Berkeley Laboratory）以340 MeV質子束進行腦下垂體照射，用於治療26位乳癌患者 (Lawrence, 1957; Tobias et al., 1955)。該計畫由 Tobias 與 Lawrence 領導，開啟了質子應用於人體放射治療的先河。儘管早期治療目標並非腫瘤本體，而是透過內分泌調控來間接干預腫瘤進展，但其技術與生物學基礎為後續發展奠定了關鍵起點。真正促成質子治療由實驗走向臨床的關鍵轉折，發生於1990年。當年，美國加州 Loma Linda University Medical Center 建立全球首座設於醫院內、專為腫瘤放射治療設計的質子治療中心，標誌質子治療進入制度化與常規臨床應用的新紀元(Slater et al., 1992)。此後，日本筑波大學、德國海德堡離子治療中心（HIT）、瑞士 Paul Scherrer Institute 等地也陸續設置臨床質子設施，推動質子治療由實驗走向成熟應用。進入21世紀，質子治療技術持續精進，不僅加速器設備更為小型化，亦整合多方向旋轉機械臂（gantry）、影像導引系統（IGRT）、以及強度調控質子治療技術（IMPT），使其逐漸成為實用且可規模化部署的癌症治療選項。根據 Particle Therapy Co-Operative Group（PTCOG）統計，截至2023年，全球已有超過120座質子治療中心投入營運，累計治療人次已超過35萬人(Particle Therapy Co-Operative Group (PTCOG), 2025)。 質子治療的物理劑量沉積機制 質子治療最具代表性的物理優勢，在於其獨特的深度劑量分布特性。與傳統 X 光（光子）治療所呈現的指數式能量衰減不同，質子束在穿透物質（如人體組織）時，其能量沉積曲線具明顯的非線性特徵，並在射程終點產生一個尖銳的布拉格峰（Bragg Peak）。此現象代表質子於穿透初期僅緩慢損失能量，當其速度逐漸降低至接近終點時，單位距離內的能量沉積（即線性能量轉移，Linear […]